Frenkel Y. Mechanisms of metabolic syndrome development depending on photoperiod and their experimental correction
Українська версіяThesis for the degree of Doctor of Science (DSc)
State registration number
0525U000188
Applicant for
Specialization
- 14.03.04 - Патологічна фізіологія
23-04-2025
Specialized Academic Board
Д 64.600.03
Kharkiv National Medical University
Essay
This thesis presents the theoretical generalization and solutions related to meta-bolic syndrome development under varying photoperiods. It investigates the role of melatonin, specific modulators of transcription factors NF-κB and Nrf2, and poly-phenols (curcuminoids, flavonoids, and stilbenes) as potential therapeutic interven-tions for this condition. The experiments were performed on 105 white mature male Wistar rats weigh-ing 212-255 g. Exposing rats to constant light for 30 days, compared to constant darkness, significantly altered carbohydrate and lipid metabolism indicators that was evident in hyperinsulinemia, an increase in the HOMA-IR index by 56.3% (P<0.05), hyper-pre-β-lipoproteinemia, and hypertriglyceridemia. However, these changes were not ac-companied by significant alterations in the atherogenicity index, body mass index, or visceral fat mass. Constant light exposure also induced a systemic inflammatory re-sponse evidenced by increased concentrations of tumor necrosis factor-α (by 70.6%, P<0.01) and acute-phase C-reactive protein (by 63.2%, P<0.01), as well as markers of decompensated lipid peroxidation in the blood of rats. This study presents the first evidence that exogenous melatonin administration in a new model of metabolic syndrome (combining a high-calorie carbohydrate-lipid diet with constant light exposure) contributes to normalizing blood serum glucose concentration, reduces manifestations of dyslipoproteinemia and hypertriglyceridem-ia, limits the atherogenicity index (by 57.6%, P<0.01). This study is the first to demonstrate that dietary enrichment with polyphenols – curcumin, epigallocatechin gallate, quercetin, and resveratrol – significantly inhibits the development of hypomelatoninemia in rats exposed to round-the-clock illumina-tion and fed a high-calorie carbohydrate-lipid diet. However, this approach has been found not sufficient to fully normalize blood serum melatonin concentration. The use of these polyphenols under experimental conditions restrains hyperglycemia, hyperin-sulinemia, insulin resistance, and manifestations of dyslipoproteinemia, as well as de-creases blood concentrations of systemic inflammatory response markers. The administration of curcumin, epigallocatechin gallate, quercetin, and resvera-trol under conditions of round-the-clock illumination and a high-calorie carbohydrate-lipid diet significantly restrains the signs of oxidative-nitrosative stress in liver tissues, skeletal muscle, and the cerebrum of rats, reduces the production of superoxide anion radicals by various sources, and lessens the activity of NO synthase due to its induci-ble isoform, and the concentration of peroxynitrite. No significant differences have been found in the effect of polyphenols on the indicators of oxidative and nitrosative stress in these organs. This study is the first to demonstrate that the combined administration of mela-tonin and quercetin under conditions of the round the clock light exposure and a high-calorie carbohydrate-lipid diet significantly improves the markers of systemic in-flammatory response, as well as carbohydrate, and lipid metabolism markers. Com-pared to the admonostration of melatonin or quercetin alone, the combined approach resultes in a more pronounced decrease in serum levels of tumor necrosis factor-α, C-reactive protein, and insulin, and leads to an increased concentration of high-density lipoprotein cholesterol and a decrease in the HOMA-IR index of insulin resistance. This study is the first to demonstrate that the combined effect of melatonin and resveratrol under conditions of the round-the-clock light exposure of rats and a high-calorie carbohydrate-lipid diet significantly improves the content of proteins of the acute phase of inflammation, carbohydrate and lipid metabolism, as evidenced by a more significant decrease in serum levels of C-reactive protein, insulin, very low-density lipoprotein cholesterol and triacylglycerols, an increase in high-density lipo-protein cholesterol concentration, as well as a decrease in the HOMA-IR insulin re-sistance index compared with the use of melatonin and resveratrol alone.
Research papers
1. Бєлікова ОІ, Френкель ЮД, Черно ВС. Костенко ВО. Вплив інгібітора ядерного чинника κB на біохімічні маркери синдрому інсулінорезистентності в умовах гіпопінеалізму та призначення висококалорійної вуглеводно-ліпідної діє-ти. Світ медицини та біології. 2017;(3):80-82.
2. Бєлікова ОІ, Черно ВС, Френкель ЮД, Костенко ВО. Вплив хронічної гі-помелатонінемії на вуглеводний і ліпідний обмін за умов призначення щурам «ді-єти західного типу». Фізіол. журн. 2018;64(3):52-60.
3. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив піролідиндитіокарбамату амонію на утворення активних форм кисню та азоту в печінці щурів за умов їх цілодобового освітлення та утримання на вуглеводно-ліпідній дієті. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної ака-демії. 2021;21(3):214-218. DOI: 10.31718/2077-1096.21.3.214
4. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Поліфеноли як засоби корекції оксидативно-нітрозативного стресу в скелетних м’язах щурів за умов експериме-нтального метаболічного синдрому. Актуальні проблеми сучасної медицини: Ві-сник Української медичної стоматологічної академії. 2021;21(4):164-168. DOI: 10.31718/2077-1096.21.4.164
5. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив біофлавоноїдів на розви-ток оксидативно-нітрозативного стресу в головному мозку щурів за умов їх ціло-добового освітлення та утримання на вуглеводно-ліпідній дієті. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2021;15(6):406-413. DOI: 10.33250/15.06.406
6. Френкель ЮД, Зюзін ВО, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив епігалокатехін-3-галату та кверцетину на утворення активних форм кисню та азоту в печінці щу-рів за умов їх цілодобового освітлення та утримання на вуглеводно-ліпідній дієті. Фізіол. журн. 2022; 68(1):20-27. DOI: 10.15407/fz68.01.020
7. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Індукція транскрипційного фак-тора Nrf2 пригнічує продукцію активних форм кисню і азоту в печінці щурів при моделюванні метаболічного синдрому за умов цілодобового освітлення. Актуа-льні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2022;22(1):129-133. DOI: 10.31718/2077-1096.22.1.129
8. Frenkel YD, Cherno VS, Kostenko VO. Nrf2 induction alleviates metabolic disorder and systemic inflammatory response in rats under a round-the-clock lighting and high-carbohydrate-lipid diet. Romanian Journal of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases. 2022;29(2):194-201. DOI: 10.46389/rjd-2022-1092
9. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив куркуміну на розвиток оксидативно-нітрозативного стресу в тканинах печінки щурів при моделюванні метаболічного синдрому за умов цілодобового освітлення. Актуальні проблеми сучасної медицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2022;22(2):81-85. DOI: 10.31718/2077-1096.22.2.81
10. Frenkel YuD, Cherno VS, Kharchenko ОV, Larycheva ОМ, Chebotar LD, Pshychenko VV, Kostenko VO. Main pathomorphological changes of liver tissues in experimental metabolic syndrome. Світ медицини та біології. 2022;(2):242-247. DOI: 10.26724/2079-8334-2022-2-80-242-247
11. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив куркуміну на систему оксиду азоту в скелетних м’язах щурів за умов експериментального метаболічно-го синдрому за умов цілодобового освітлення. Актуальні проблеми сучасної ме-дицини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2022;22(3-4):173-176. DOI: 10.31718/2077-1096.22.3.4.173
12. Frenkel Y, Cherno V, Kostenko H, Chopra H, Gautam RK, Kostenko V. Dietary Supplementation with Resveratrol Attenuates Serum Melatonin Level, Pro-Inflammatory Response and Metabolic Disorder in Rats Fed High-Fructose High-Lipid Diet under Round-the-Clock Lighting. Pathophysiology. 2023 Feb; 30(1):37-47. DOI: 10.3390/pathophysiology30010005
13. Frenkel Y, Cherno V, Kostenko H, Kostenko V. Resveratrol attenuates the development of nitro-oxidative stress in the liver of rats under a round-the-clock lighting and high-carbohydrate-lipid diet. Romanian Journal of Diabetes, Nutrition and Metabolic Diseases. 2023;30(1):48-54. DOI: 10.46389/rjd-2023-1217
14. Frenkel YD, Cherno VS, Zyuzin VO, Pshychenko VV, Starchenko II, Kostenko VO, Stepanchuk AP. Pathomorphological state of liver tissues in rats with experimental metabolic syndrome with quercetin correction. Світ медицини та біоло-гії. 2023;(1):242-247. DOI: 10.26724/2079-8334-2023-1-83-243-247
15. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив модуляторів факторів транскрипції NF-κB і Nrf2 на показники оксидативно–нітрозативного стресу в скелетних м’язах щурів за умов хронічної гіпомелатонінемії та вуглеводно-ліпідної дієти. Фізіол. журн. 2023;69(2): 11-18. DOI: 10.15407/fz69.02.011
16. Френкель ЮД, Зюзін ВО, Черно ВС. Вплив куркуміну на перекисне окиснення ліпідів у головному мозку щурів за умов цілодобового освітлення та висококалорійної вуглеводно-ліпідної дієти. Актуальні проблеми сучасної меди-цини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2023;23(2,ч.2):55-58. DOI: 10.31718/2077-1096.23.2.2.55
17. Френкель ЮД, Зюзін ВО, Черно ВС. Куркумін відновлює баланс NO-синтаз у півкулях головного мозку щурів на тлі цілодобового освітлення за умов дієти з високим вмістом фруктози та жирів. Проблеми екології та медицини. 2023;27(3-4):32-34. DOI: 10.31718/mep.2023.27.3-4.06
18. Френкель ЮД, Черно ВС. Епігалокатехін-3-галат полегшує метаболічні розлади в організмі щурів за умов цілодобового освітлення на тлі призначення висококалорійної вуглеводно-ліпідної дієти. Актуальні проблеми сучасної меди-цини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2023;23(3):151-154. DOI: 10.31718/2077-1096.23.3.151
19. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Ефективність комбінованого за-стосування мелатоніну та ресвератролу за умов цілодобового освітлення на тлі висококалорійної вуглеводно-ліпідної дієти. Актуальні проблеми сучасної меди-цини: Вісник Української медичної стоматологічної академії. 2023;23(4):257-260. DOI: 10.31718/2077-1096.23.4.257
20. Френкель ЮД, Черно ВС, Костенко ВО. Дія мелатоніну та кверцетину на запалення та метаболізм за умов цілодобового Дія мелатоніну та кверцетину на запалення та метаболізм за умов цілодобового освітлення та висококалорійної вуглеводно-ліпідної дієти. Фізіол. журн. 2024;70(1):43-51. DOI: 10.15407/fz70.01.043
21. Бєлікова ОІ, Френкель ЮД, Костенко ВО. Роль активації транскрипцій-ного чинника κB у патогенезі метаболічних розладів за умов дефіциту утворення мелатоніну. Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм: IX науково-практична конференція (Тернопіль, 29-30 вересня 2016 р.): мат. Тернопіль; 2016. С. 5-6.
22. Костенко ВО, Бєлікова ОІ, Богданов ОВ, Ковальова ІО, Соловйова НВ, Френкель ЮД, Хміль ДО, Черно ВС, Шаталін БО. Механізми дизрегуляції систе-ми оксиду азоту в організмі ссавців за умов надмірного надходження його дона-торів. Патофізіологія і фармація: шляхи інтеграції: VII національний конгрес па-тофізіологів України з міжнародною участю (5-7 жовтня 2016 р.): тези доп. Хар-ків: Вид-во НФаУ; 2016. С. 119.
23. Єлінська АМ, Френкель ЮД, Коваль МС, Ковальова ІО, Швайковська ОО, Явтушенко ІВ, Костенко ВО. Роль редокс-чутливих транскрипційних чинни-ків у механізмах окисно-нітрозативного стресу. Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм: X науково-практична конференція з міжнародною участю (Тернопіль, 5-6 жовтня 2017 р.): мат. Тернопіль; 2017. С. 16.
24. Єлінська АМ, Френкель ЮД, Бєлікова ОІ, Коваль МС, Ковальова ІО, Костенко ВО. Роль інгібіторів та індукторів редокс-чутливих транскрипційних чинників у фармакологічній регуляції окисно-нітративного стресу. Національний з’їзд фармакологів України (Запоріжжя, 18-20 жовтня 2017 року): тези доп. За-поріжжя; 2017. C.42.
25. Єлінська АМ, Френкель ЮД, Швайковська ОО, Черно ВС, Костенко ВО. Вплив індукторів системи Keap1 / Nrf2 / ARE на продукцію активних форм кисню і азоту за умов системної запальної відповіді. Multilevel Prevention and Diagnosis in Oncology: Ukraine Pathophysiology and Biobank Conference (Харків, 1-2 лютого 2018 р.). Харків; 2018. С. 29.
26. Костенко ВО, Єлінська АМ, Ковальова ІО, Назаренко СМ, Соловйова НВ, Френкель ЮД, Швайковська ОО, Явтушенко ІВ. Інгібітори активації транск-рипційних чинників NF-κB та AP-1 як засоби профілактики та патогенетичної те-рапії окисно-нітрозативного стресу. Бюлл. XVII чтений им. В.В. Подвысоцкого (г. Одесса, 24–25 мая 2018 г.). Одесса; 2018. С. 110-111.
27. Єлінська АМ, Ковальова ІО, Назаренко СМ, Френкель ЮД, Швайков-ська ОО, Явтушенко ІВ, Костенко ВО. Роль редоксчутливих чинників транскрип-ції в механізмах деструкції сполучної тканини. Актуальні питання патології за умов дії надзвичайних факторів на організм: XI науково-практична конференція з міжнародною участю (Тернопіль, 4–5 жовтня 2018 р.): мат. Тернопіль; 2018. С. 43- 44.
28. Козаєва РС, Багмут ІЮ, Єлінська АМ, Швайковська ОО, Френкель ЮД, Черно ВС. Протективна роль сигнальної системи Nrf2/ARE за умов інтоксикацій та системної запальної відповіді. Інтегративні механізми патологічних процесів: від експериментальних досліджень до клінічної практики: VII пленум Укр. наук. тов. патофізіологів та наук.-практ. конф., присвячені 110-річчю з дня народження чл.-кор. АМН СРСР, проф. М.Н. Зайка: мат. доп. (Полтава, 11-12 жовтня 2018 р.). Полтава; 2018. С. 35.
29. Костенко ВО, Єлінська АМ, Назаренко СМ, Соловйова НВ, Френкель ЮД, Швайковська ОО, Явтушенко ІВ. Модулятори редоксчутливих транскрип-ційних чинників як засоби контролю формування патологічної системи на моле-кулярному рівні. Бюл. XVIІI читань ім. В.В. Підвисоцького (м. Одеса, 21-22 тра-вня 2019 р.). Одеса; 2019. С. 100-101.
30. Костенко ВО, Єлінська АМ, Назаренко СМ, Френкель ЮД, Черно ВС, Швайковська ОО, Явтушенко ІВ. Роль редоксчутливих чинників транскрипції в патогенезі дизрегуляторної патології. Галицькі читання «Сучасні уявлення щодо патогенезу запалення: місцеві та системні механізми»: науково-практична конфе-ренція з міжнародною участю» (м. Івано-Франківськ, 19-20 вересня 2019 р.). Іва-но-Франківськ; 2019. С. 28-29.
31. Костенко ВО, Єлінська АМ, Козаєва РС, Назаренко СМ, Таран ОВ, Френкель ЮД, Черно ВС, Швайковська ОО. Редоксчутливі транскрипційні фак-тори як детермінанти патологічного системогенезу. Механізми розвитку патоло-гічних процесів і хвороб та їхня фармакологічна корекція: ІІ науково-практична інтернет-конференція з міжнародною участю (Харків, 21 листопада 2019 р.): тези доп. Харків: Вид-во НФаУ; 2019. С. 149-150.
32. Костенко ВО, Єлінська АМ, Ковальова ІО, Назаренко СМ, Соловйова НВ, Таран ОВ, Френкель ЮД, Швайковська ОО, Явтушенко ІВ. Дизрегуляторні механізми окисно-нітрозативного стресу в організмі ссавців. Патологічна фізіо-логія – охороні здоров’я України: тези доп. VIІІ національного конгресу патофі-зіологів України з міжнародною участю (13-15 травня 2020 р.). Одеса; 2020. Т.1. С. 255-256.
33. Костенко ВО, Назаренко СМ, Таран ОВ, Френкель ЮД, Черно ВС, Ша-пошніков ЄС, Швайковська ОО. Роль перманентної активації редоксчутливих транскрипційних факторів у патогенезі системної запальної відповіді. Механізми розвитку патологічних процесів і хвороб та їхня фармакологічна корекція: ІІІ на-уково-практична інтернет-конференція з міжнародною участю: тези доп. (Харків, 19 листопада 2020 р.). Харків: Вид-во НФаУ; 2020. С. 147-148.
34. Frenkel Yu, Cherno V, Kostenko V. Complex effects of round-the-clock light and high-calorie carbohydrate-lipid diet on carbohydrate and lipid metabolism in rats. Abstracts from the 18th Annual World Congress on Insulin Resistance, Diabetes & Cardiovascular Disease (Los Angeles, California, USA, Dec. 3-5, 2020). Metab Clin Exp. 2021; 116 (Suppl.): 154617. DOI: 10.1016/j.metabol.2020. 154617
35. Костенко ВО, Козаєва РС, Назаренко СМ, Таран ОВ, Френкель ЮД, Черно ВС, Швайковська ОО. Поліфенол епігалокатехін-3-галат як засіб корекції метаболічних наслідків системної запальної відповіді. Перші читання, присвячені Д.О. Альперну «Актуальні питання патологічної фізіології» (Харків, 26 березня 2021 р.): матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції (до 150-річчя кафедри загальної та клінічної патофізіології ім. Д.О. Альперна). Харків: ХНМУ; 2021. С. 74.
36. Френкель ЮД, Козаєва РС, Назаренко СМ, Таран ОВ, Черно ВС. Перс-пективи застосування біофлавоноїдів – модуляторів транскрипційних факторів як засобів патогенетичної терапії системної запальної відповіді. Від експерименталь-ної та клінічної патофізіології до досягнень сучасної медицини і фармації: ІІІ нау-ково-практичної конференції з міжнародною участю: тези доп. (Харків, 12 травня 2021 р.). Харків: Вид-во НФаУ; 2021. С. 168-169.
37. Френкель ЮД, Гутнік ОМ, Козаєва РС, Назаренко СМ, Таран ОВ, Чер-но ВС, Костенко ВО. Поліфеноли як засоби корекції системної запальної відповіді в організмі ссавців. Патологічна фізіологія – охороні здоров’я України: тези до-повідей VIІІ національного конгресу патофізіологів України з міжнародною уча-стю (Одеса, 6-8 жовтня 2021 р.). Одеса; 2021. Т.2. С. 207-208.
38. Френкель ЮД, Черно ВС, Гаврилюк ІМ, Пшиченко ВВ. Патоморфоло-гія печінки щурів при експериментальному утриманні на вуглеводно-ліпідній діє-ті. Могилянські читання – 2022: Досвід та тенденції розвитку суспільства в Украї-ні: глобальний, національний та регіональний аспекти. ХХV Всеукраїнська нау-ково-практична конференція. Актуальні питання медицини та фармації (Микола-їв, 7-11 листопада 2022 р.). Миколаїв: ЧНУ ім. Петра Могили; 2022. С. 1-4.
39. Френкель ЮД, Рябушко РМ, Черно ВС, Костенко ВО. Поєднана дія ме-латоніну та поліфенолів на маркери запалення та метаболічні розлади за умов експериментального відтворення різних моделей гіпомелатонінемії та системної запальної відповіді. Механізми розвитку патологічних процесів і хвороб та їхня фармакологічна корекція: VІ науково-практична інтернет-конференція з міжна-родною участю: тези доп. (Харків, 16 листопада 2023 р.). Харків: Вид-во НФаУ; 2023. С. 492-493.
40. Френкель ЮД, Бєлікова ОІ, Черно ВС, Ларичева ОМ, Чеботар ЛД, ви-нахідники; Френкель ЮД, заявник і патентовласник. Спосіб моделювання мета-болічного синдрому. Патент України 122249; заявл. 24.07.2017, опубл. 26.12.2017, бюл. № 24.
41. Чеботар ЛД, Цвях ОО, Ларичева ОМ, Пшиченко ВВ, Френкель ЮД, Анасевич ЯМ, Соловйов ВВ, Кузнецова ТЮ, Костенко ВО, Соловйова НВ. Ор-ганні ефекти мелатоніну: монографія. Миколаїв: Іліон; 2018. 236 с.
Files
Similar theses
0525U000538
Yurii I. Sushko
Age-related features of secondary internal organ injury in case of cranioskeletal trauma and the effectiveness of correction by means of cell therapy
0525U000280
Andrii O. Mykytenko
The role of H2S in the pathogenesis of alcoholic liver damage
0525U000243
Yuliia V. Kozlova
Pathogenetic mechanisms of brain damage under blast wave action
0525U000153
Oksana I. Tiron
Pathophysiological mechanisms of thyroid gland thermal lesions and their experimental pharmacotherapy
0525U000075
Khrystyna A. Moskva
Structural and functional state of intestinal microbiota in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus in the condition of thyroid dysfunction