Семененко С. І. Фармакологічне обґрунтування використання модулятора NMDA-рецепторів в якості церебропротектора при черепно-мозковій травмі (експериментальне дослідження)

English version

Дисертація на здобуття ступеня доктора наук

Державний реєстраційний номер

0524U000301

Облікова картка дисертації

0524U000301.pdf

Здобувач

Спеціальність

  • 14.03.05 - Фармакологія

25-09-2024

Спеціалізована вчена рада

Д 41.600.01

Одеський національний медичний університет

Анотація

Метою дослідження є експериментально обґрунтувати підвищення ефективності первинної церебропротекції при черепно-мозковій травмі, шляхом застосування модулятора поліамінового сайту NMDA-рецепторів адемолу за новим признечнням із подальшим встановленням нових фармакодинамічних аспектів впливу препарату на головний мозок. В основу роботи покладено результати фармакологічних, патофізіологічних, біохімічних, морфологічних, цитологічних, функціональних, експериментальних, інструментальних методів дослідження, власних спостережень церебропротекторної активності модулятора NMDA-рецепторів адемолу при черепно-мозковій травмі у щурів. Проведена розробка та стандартизація нової моделі черепно-мозкової травми різного ступеня важкості для скринінгу лікувальних властивостей різних фармакологічних засобів у щурів. Міжгрупове порівняння на 8 добу спостереження ефективності лікування за показником летальності тварин із тяжкою ЧМТ свідчить, що адемол вірогідно переважав аналогічний ефект групи контролю та обох референт-препаратів в максимально їх ефективних церебропротекторних дозах за показником летальності. В дисертаційній роботі доведено, що 1-адамантилтилокси-3-морфоліно-2-пропанолу гідрохлорид (адемол) є перспективним органопротектором із політропними властивостями блокатора N-метил-D-аспартатних (NMDA) рецепторів, захисні механізми якого пов'язані з усуненням енергодефіциту та метаболічного ацидозу, зменшенням набряку ГМ та нейродеструкції, корекцією антиоксидантно-оксидантної системи, зменшенням апоптозу, нормалізуючим впливом на обмін монооксиду азоту, збереженням цитоархітектоніки ГМ, що обґрунтовує його подальшу можливість застосування в клінічних умовах гострого періоду черепно-мозкової травми в якості первинного церебропротекторного агента. Курсова лікувальна терапія щурів із ЧМТ тяжкого ступеня фармакологічним засобом адемолом, вірогідно краще амантадину сульфату сприяла підтриманню мозкового кровотоку на рівні максимально наближеному до вихідного, а також вірогідно перешкоджала падінню основних показників центральної гемодинаміки (артеріального тиску та центрального венозного тиску), при цьому ефективність адемолу за показником об’ємної швидкості мозкового кровообігу краща в порівнянні з групою контролю та амантадину сульфату. Аналіз впливу курсового введення адемолу на формування стероїдної нейротоксичності за рівнем кортизолу в умовах модельної ЧМТ показав, що застосована фармакотерапія попереджувала наростання рівня кортизолу. Фармакотерапія досліджуваними розчинами в різній мірі зменшувала активність запальної реакції в тканинах травматично пошкодженому мозку. Встановлено, що адемол препарат із високою біодоступністю, яка забезпечує можливість внутрішньовенного введення. Адемол в достатній мірі проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, що є запорукою його нейропротекторної активності, а структурна подібність до β-адреноблокаторів та його афінність обумовлює лікворогіпотензивну дії похідного адамантану, що спричиняє зниження підвищенного внутрішньочерепного тиску (р<0,05). Застосування адемолу сприяє достовірному зниженню летальності та інвалідизації щурів з тяжкою ЧМТ в порівнянні з іншими первинними церебропротекторами, що становить інтерес для подальшого поглибленого вивчення його фармакологічних властивостей та оцінки безпечності на предмет придатності його застосування в клінічних умовах за новим призначенням. Експериментальними in silico та дериватографічними методами вивчено сумісність діючих та допоміжних інгредієнтів назальної лікарської форми. Встановлено, що компоненти дослідної форми сумісні між собою та можуть бути поєднані в одній рецептурі. Досліджено консистентні властивості назальної форми з адемолом. Доведено, що реологічні властивості характеризують рідку консистенцію, тому в якості упаковки доцільно використати флакон з піпеткою (назальною насадкою), одноразову крапельницю, пропелентну або безпропелентну упаковку. Опрацьовано екстемпоральну технологію виготовлення назальної форми з адемолом, яка матиме практичне значення для аптечних закладів з ліцензією на екстемпоральне виготовлення нестерильних лікарських засобів. Промислова технологія виробництва назального гелю з нейропротектором «Адемол» пройшла успішну апробацію ТОВ «МОБІЛЬ МЕДІКАЛ», перевірено відтворення методик технологічного регламенту та апробовано методики контролю якості. Включено до перспективного плану впровадження нових лікарських засобів на 2024-2026 роки.

Читати повністю

Публікації

1. Оцінка нейропротективних властивостей адемолу в умовах експериментальної черепно-мозкової травми / С. І. Семененко, О. А. Ходаківський, О. М. Семененко, О. О. Яковлева, Н. О. Семененко. Вісник Вінницького національного медичного університету. 2019. Т. 23, № 2. С. 209–211. DOI: 10.31393/reports-vnmedical-2019-23(2)-04

2. Семененко С. І. Можливості фармакологічної корекції порушення вуглеводного обміну в головному мозку щурів із черепно-мозковою травмою Вісник Вінницького національного медичного університету. 2019. Т. 23. № 3. С. 372–376. DOI: 10.31393/reports-vnmedical-2019-23(3)-05

3. Семененко С. І., Семененко А. І., Семененко І. Ф. Вплив амантадину сульфату на стан церебральної та центральної гемодинаміки при експериментальній черепно-мозковій травмі. Медицина невідкладних станів. 2019. № 6 (101). С. 106–110. DOI: 10.22141/2224-0586.6.101.2019.179607

4. Семененко С. І., Семененко А. І., Семененко О. М. Дослідження впливу амантадину сульфату на динаміку нейроапоптозу при експериментальній черепно-мозковій травмі. Медицина невідкладних станів. 2019. № 7 (102). С. 6–10. doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.7.102.2019.180352

5. Семененко С. І. Дослідження церебропротекторної ефективності адемолу та магнію сульфату на експериментальній моделі черепно-мозкової травми. Клінічна та експериментальна патологія. 2019. Т. 18. № 3. С. 63–69. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XVIII.3.69.2019.11

6. Вплив введення амантадину сульфату на перебіг процесів оксидативного стресу в головному мозку щурів із черепно-мозковою травмою / С. І. Семененко, О. А. Ходаківський, Г. І. Хребтій, А. І. Семененко, А. В. Саєнко. Клінічна та експериментальна патологія. 2019. Т. 18. № 4 (70). С. 67–73.

7. Семененко С. І. Порівняльний вплив адемолу, амантадину сульфату, магнію сульфату на неврологічний дефіцит та мнестичні функції у щурів із моделлю черепно-мозкової травми. Буковинський медичний вісник. 2019. Т. 23. № 4 (92). С. 108–115. DOI: https://doi.org/10.24061/2413-0737.XXIII.4.92.2019.97

8. Semenenko S. I., Khrebtiі Н. I., Semenenko A. I. Investigation of the impact of amantadine sulphate on certain pathogenetic mechanisms of traumatic brain injury. Deutscher Wissenschaftsherold German Science Herald. 2019. № 4. P. 23–26. DOI:10.19221/201945

9. Дослідження впливу адемолу на обмін монооксиду азоту в головному мозку щурів із черепно-мозковою травмою / С. І. Семененко, А. І. Семененко, С. С. Поліщук, Л. А. Вознюк, О. М. Семененко. Медицина невідкладних станів. 2020. Т. 16. № 1. С. 85–88. doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0586.16.1.2020.196934

10. Вплив адемолу на рівень фактора некрозу пухлини α у головному мозку щурів з модельним травматичним ураженням мозку / С. І. Семененко, А. І. Семененко, С. С. Поліщук, Л. А. Вознюк, І. Ф. Семененко. Медицина невідкладних станів. 2020. Т. 16. № 4. С. 121–124. DOI: 10.22141/2224-0586.16.4.2020.207941

11. Семененко С. І. Вплив адемолу на формування стероїдної нейротоксичності за рівнем кортизолу в умовах модельної черепно-мозкової травми. Клінічна та експериментальна патологія. 2020. Т. 19. № 1. С. 85–90. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XIX.1.71.2020.13

12. Оцінювання впливу різних церебропротекторів на динаміку церебральної та центральної гемодинаміки при черепно-мозковій травмі в щурів / С. І. Семененко, О. А. Ходаківський, А. І. Семененко, О. М. Семененко. Запоріз. мед. журн. 2020. Т. 22. № 5. С. 622–626 (Web of Science). DOI: https://doi.org/10.14739/2310-1210.2020.5.214725

13. Semenenko S. Evaluation of the effect of ademol on the dynamics of neuron-specific enolase in traumatic brain injury in rats / S. Semenenko, A. Semenenko, S. Malik, N. Semenenko, L. Malik. Georgian Medical News. 2020. № 5. P. 123–126 (Scopus).

14. Семененко С. І., Хребтій Н. І., Семененко А. І. Церебропротекторні властивості адемолу при черепно-мозкових травмах. Буковинський медичний вісник. 2020. Т. 24. № 2 (94). С. 159–166.

15. The effect of ademol on the dna fragmentation of cerebral cortex cells in rats with experimental traumatic brain injury / S. Semenenko, A. Semenenko, H. Khrebtii, R. Bodnar, N. Semenenko. Georgian Medical News. 2021. № 9 (318). Р. 143–146 (Scopus).

16. The influence of the course infusion of ademol on the pool of adenyl nucleotides and intermediates of carbohydrate exchange in the brain of rats with traumatic brain injury / S. Semenenko, A. Semenenko, N. Semenenko, O. Dobrovanov, D. Dmytriiev, M. Vidiščák. Lekársky obzor. 2021. 70. № 6. P. 212–215 (Scopus).

17. Семененко С. Особливості морфологічних змін у структурах головного мозку щурів в умовах модельної черепно-мозкової травми. Клінічна та експериментальна патологія. 2021. Т. 20. № 2 (76). С. 73–79. DOI: https://doi.org/10.24061/1727-4338.XX.2.76.2021.11

18. Оцінка молекулярної мішені адемолу методом хемоінформатики / С. І. Семененко, А. І. Семененко, Р. Г. Редькін, І. Ф. Семененко. Медицина невідкладних станів. 2021. Т. 17. № 7. С. 37–41.

19. Evaluation of ademol molecular target by bioinformatics method according to criteria of liquidity of biodaccessibility and molecular docking / S. Semenenko, A. Semenenko, R. Redkin, O. Dobrovanov, D. Dmitriev, O. Semenenko, M. Vidiščák. Lekársky obzor. 2022. № 71 (1). С. 21-26 (Scopus).

20. Розробка рідкої лікарської форми для інтраназального введення на основі адемолу / С. І. Семененко, Б. С. Бурлака, К. А. Бурлака, О. М. Семененко. Фармакологія та лікарська токсикологія. 2022. Т. 16. № 3. С. 205–213. https://doi.org/10.33250/16.03.205

21. Study of the Effect of Ademol on the Dynamics of S100 Protein in Rats with Traumatic Brain Injury / S. Semenenko, A. Semenenko, A. Saienko, N. Semenenko, N. Konovalova, Y. Babina, H. Nazarchuk. Journal of Pharmaceutical Research International JPRI. 2022. Vol. 34 (25A). S. 33–37 (Scopus). DOI: 10.9734/jpri/2022/v34i25A35945

22. The effect of ademol on the dynamics of s100 proteins in rats with traumatic brain injury / S. Semenenko, A. Semenenko, O. Dobrovanov, A. Saienko, N. Semenenko, D. Dmitriev, N. Konovalova. Lekársky obzor. 2023. № 72 (4). С. 164-166 (Scopus).

23. Development of a spectrophotometric technique for the quantitative determination of ademol / S. I. Semenenko, K. P. Miedviedieva, S. O. Vasiuk, B. S. Burlaka. Current issues in pharmacy and medicine: science and practice. 2023. Vol. 16. № 1. S. 28-32. https://doi.org/10.14739/2409-2932.2023.1.267437

24. Evaluation of the Cerebroprotective Properties of Ademol-gel in the Analysis of Specific Indicators in the Open Field Test / S. Semenenko, I. Semenenko, B. Burlaka, I. Samura, N. Bukhtiyarova, V. Ryzhenko, O. Khromylova. Biomed Pharmacol Journal. 2023. 16(2). S. 1219-1227. (Scopus). DOI : https://dx.doi.org/10.13005/bpj/2702

Читати повністю

Файли

autoreferat-referat Semenenko.pdf

Дис_Семененко чистовий варіант (1).pdf

Схожі дисертації

0422U100029

Шейхалі Алі Марсель

Експериментальне обґрунтування застосування нового комбінованого крему «Дермаліпоін» для лікування гнійно-запальних захворювань шкіри

0422U100006

Дуб Анастасія Ігорівна

Експериментальне обґрунтування антидіабетичної активності нової фітокомпозиції

0421U102934

Стефанів Іван Володимирович

Фармакологічна характеристика нового рослинного препарату «Касдент» для лікування запальних захворювань пародонту та слизової оболонки ротової порожнини

0421U102041

Прокопчук Олена Геннадіївна

Комплексні сполуки Sn(IV) з саліцилоїлгідразонами бензальдегідів як потенційні біологічно активні речовини з протизапальною, аналгетичною та супутньою фармакологічною дією

0521U101312

Носівець Дмитро Сергійович

Фармакологічний аналіз знеболення та хондропротекції за умов експериментального остеоартрозу на тлі гіпотиреозу