Шпотак М. О. Моделювання та аналіз позаклітинних потенціалів серцевих клітин

Дисертація присвячена розробці та дослідженню методів моделювання та обробки сигналів електричної активності серцевих клітин та спрямована на вдосконалення методичного та алгоритмічного забезпечення мікроелектродних систем. У першому розділі проведено огляд наукових джерел стосовно дослідження електрофізіології кардіоміоцитів та оцінювання кардіотоксичності за допомогою сучасних технологій. Було встановлено, що метод локальної фіксації потенціалу клітинної мембрани є золотим стандартом для дослідження впливу препаратів на клітини. Проте, його використання може бути неоптимальним у разі тривалих досліджень та потреби у високій пропускній здатності. Системи з мікроелектродними решітками, хоча і простіші у використанні та мають високу пропускну здатність, але теж не позбавлені обмежень. По-перше, записи позаклітинних потенціалів в системах з мікроелектродними решітками є низькоамплітудними та змішуються з шумом від різних джерел. По-друге, нездатність систем з мікроелектродними решітками записувати потенціали дії клітин без значних модифікацій пристрою обмежує можливості для досліджень клітин серця, а модифіковані системи, які здатні записувати локальні потенціали дії, мають свої недоліки. Математична реконструкція потенціалів дії з позаклітинних потенціалів може бути використана як безпечна альтернатива, яка дозволяє отримувати інформацію про потенціали дії без фізичного втручання в клітинну структуру, що може сприяти більш точній оцінці ризику кардіотоксичності. Таким чином, основними напрямками розвитку методичного та алгоритмічного забезпечення мікроелектродних систем для оцінювання кардіотоксичності лікарських препаратів є вдосконалення стандартних та створення нових методів обробки та моделювання сигналів електричної активності серцевих клітин. У другому розділі проведено огляд математичних моделей потенціалів дії та підходів до отримання позаклітинних потенціалів. Сучасні високодеталізовані моделі клітин намагаються враховувати всі іонні канали, транспортери та динаміку іонних концентрацій, що дозволяє отримати реалістичні симуляції потенціалів дії та біоелектричних процесів. З метою полегшення процесу ідентифікації параметрів та спрощення розрахунків для моделювання електричної активності великої популяції клітин було проведено роботу над вдосконаленням моделі паралельних провідностей із струмами K, Na і Ca. Струми високодеталізованої моделі електричної активності синоатріального вузла людини було об'єднано у групи трьох загальних струмів. Параметри вдосконаленої моделі були підібрані таким чином, щоб морфології її струмів відповідали узагальненим струмам високодеталізованої моделі. В результаті, була отримана модель, яка має значно менше диференціальних рівнянь та параметрів, але здатна симулювати потенціали дії з морфологією, наближеною до високодеталізованої моделі. Доповнення моделі паралельних провідностей рівняннями позаклітинних потенціалів на основі теорії поля дало змогу отримати бідоменну модель, а використання бідоменного підходу дозволило моделювати позаклітинні потенціали синоатріальних серцевих клітин людини. У третьому розділі розроблено методику реконструкції потенціалів дії серцевих клітин з їхніх позаклітинних потенціалів для систем з багатьма електродами. Ця методика була адаптована для різних випадків, включаючи синхронні та асинхронні потенціали дії, однакові та різні потенціали дії, а також групи клітин з синхронними та однаковими потенціалами дії. Щоб вирішити проблему, коли кількість клітин перевищує кількість електродів, було розроблено підхід з поділом клітин на групи, в яких потенціали дії вважаються синхронними та однаковими. Описано методику визначення синхронності потенціалів дії на основі методу реконструкції потенціалів дії для багатьох клітин. Отримано аналітичний розв'язок для визначення відстаней від електродів до клітини в 1-вимірному та 2-вимірному випадках на основі запропонованого бідоменного підходу та геометрії мікроелектродних решіток. У четвертому розділі проведено порівняльний аналіз різних методів знешумлення позаклітинних потенціалів, включаючи вейвлет перетворення, метод власних підпросторів та комплексний метод знешумлення. Дослідження виявило, що підхід з комплексним методом показав найкращі результати. Було проаналізовано ризик кардіотоксичності лікарських препаратів, використовуючи реконструйовані потенціали дії. Запропоновано підхід розширення набору даних для машинного навчання і проведено класифікацію позаклітинних потенціалів за групами ризику кардіотоксичності та концентраціями препарату використовуючи метод k-найближчих сусідів. Оцінено ефективність параметрів, що використовуються для класифікації, і виявлено, що додаткові параметри, отримані з реконструйованих потенціалів дії, можуть підвищувати точність класифікації.