Дисертація присвячена створенню нових нітрогеновмісних гетероциклічних сполук з моно- та дихлороацетатними фрагментами як потенційних протипухлинних агентів. Дослідження виконано у 2021–2025 роках на базі кафедр хімії, фармацевтичного аналізу та післядипломної освіти Івано-Франківського національного медичного університету; кафедр фармацевтичної, органічної та біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького; Інституту біології клітини НАН України.
Маркетингове дослідження лікарських засобів темозоломіду (L01AX03) та дакарбазину (L01AX04) групи L01AX «Інші алкілуючі агенти» в Україні виявило 100% імпортозалежність. Зареєстровано лише 5 торгових найменувань темозоломіду і 2 — дакарбазину, з яких реально представлені 3 (27,59%): Темомедак, Темодал (капсули), Дакарбазин Медак (порошок для інʼєкцій). Препарати частково доступні через Програму медичних гарантій і централізовані закупівлі, що підкреслює потребу в розробці вітчизняних аналогів із протипухлинною активністю.
Аналіз літератури засвідчив, що натрій дихлороацетат (НДХА) вивчається понад 45 років як активатор піруватдегідрогеназного комплексу з цитопротекторними властивостями. Його ефекти досліджуються при онкологічних, метаболічних і серцево-судинних захворюваннях, у тому числі в комбінації з іншими методами терапії.
У роботі розроблено методи синтезу серій 2-хлоро- та 2,2-дихлороацетамідів шляхом ацилювання похідних етиламінів, амінобензойних кислот, тіазолів і дигідропіразолів із використанням метилдихлороацетату, хлороацетилхлориду та дихлороацетилхлориду. Структури підтверджено за допомогою елементного аналізу, спектрів ЯМР (¹H, ¹³C) і рідинної хромато-мас-спектрометрії.
Застосовано міждисциплінарний підхід, що включає спрямований органічний синтез, фармацевтичний аналіз, in silico прогнозування (молекулярне моделювання, докінг, ADMET), квантово-хімічні розрахунки (DFT B3LYP/6-311G++(d,p)), SAR-аналіз і скринінг цитотоксичності in vitro (MTT-тест). Теоретично обґрунтовано та експериментально підтверджено зв’язок «структура – активність».
Встановлено, що 2-хлороацетаміди тіазолу, фенілтіазолу та бензотіазолу мають найвищу цитотоксичність щодо ліній Jurkat, MDA-MB-231, Ba/F3CALRins5, Ba/F3CALRdel52. Дихлороацетаміди виявили нижчу активність, що пояснюється геометрією перехідного стану та гідролітичною нестійкістю утворених кон’югатів.
Молекулярне моделювання показало, що кон’югати «глутатіон – хлороацетамід» мають підвищену спорідненість до глутатіон-S-трансферази порівняно з референтним кон’югатом «глутатіон – етакринова кислота», що свідчить про можливий механізм протипухлинної дії. Виявлено статистично значущий кореляційний зв’язок між результатами in silico та in vitro оцінки.
Ідентифіковано «сполуки-хіти» серед похідних тіазолу та дигідропіразолу, рекомендовані для подальшого вивчення як потенційні активні фармацевтичні інгредієнти з протираковою дією та низьким токсикометричним ризиком.
Ключові слова: хлороацетаміди, дихлороацетаміди, тіазоли, дигідропіразоли, скринінг цитотоксичності, протипухлинна активність, молекулярний докінг, інгібування глутатіон-S-трансферази, SAR-аналіз, квантово-хімічні DFT-розрахунки, ADMET-прогнозування, темозоломід, дакарбазин, фармацевтичний ринок України, L01AX.
