Фізер Л. В. Синтез, властивості, біологічна активність тіосульфонатів та технології створення лікарських форм на їх основі

Дисертація присвячена розробці методів синтезу двох естерів тіосульфокислот, S-етил 4-ацетамідо- і S-аліл 4-метакриламідобензенсульфонотіоатів, вивченню їх фізико-хімічних властивостей і спектру антимікробної дії, створенню на основі цих сполук трьох лікарських форм, у тому числі порошка для нашкірного застосування, мазі і таблеток, що диспергуються в ротовій порожнині, дослідженню їх фармако- технологічних властивостей і протиінфекційної дії. У першому розділі опрацьовано літературні джерела та систематизовано дані щодо поточного стану підходів до синтезу сульфонотіоатів симетричної і асиметричної будови з врахуванням їх екологічності з подальшим аналізом напрямків та механізмів їх дії в біологічних системах різного рівня організації - від мікроорганізмів до рослин і тварин. У другому розділі подано дані про матеріали, методи і підходи до досліджень, використані у наступних розділах роботи. У третьому розділі аргументовано вибір об’єктів дослідження серед тіосульфонатів і встановлено відповідність «лікоподібним» параметрам S-етил 4-ацетамідо- і S-аліл 4-метакриламідобензенсульфонотіоатів, діапазон їх прогнозованої біологічної активності і середньосмертельні дози обох молекул in silico. У четвертому розділі доведено перспективність застосування S-етил 4- ацетамідобензенсульфонотіоату (4-AAETS) як біологічно активного інгредієнта у складі порошка нашкірного у оптимальній кількості 1 %. Зокрема, результати мікробіологічних досліджень in vitro на музейних штамах та наступне порівняння антимікробної дії порошків із різними активними фармацевтичними інгредієнтами (йодоформом, ксероформом, стрептоцидом), які часто зустрічаються в складі присипок екстемпорального виготовлення, надали експериментальне підтвердження ефективності включення у дану ЛФ 4- AAETS. Подальші етапи дослідження забезпечили експериментальну верифікацію дієвості остаточно запропонованої композиції, яка включає використання мінеральних речовин, а також крохмалю картопляного як органічного агента. У п’ятому розділі розроблено різні за компонентним складом зразки мазей із S-етил 4-ацетамідобензенсульфонотіоатом. Шляхом аналізу антимікробної активності мазевих зразків сумарно на 25 мікроорганізмах, серед яких 19 бактерій (4 музейних і 13 клінічних ізолятів), 6 грибів (3 клінічних і 3 музейних ізолятів) in vitro визначено найефективнішими мазеві композиції з 2%-им вмістом S-етил 4-ацетамідобензенсульфонотіоату на основі осмотично активних поліетиленгліколевих мазевих основ. У шостому розділі проведено порівняльний аналіз існуючих на ринку активних фармацевтичних інгредієнтів із протигерпетичною дією, окреслено потребу в синтезі нових сполук. Герпетична інфекція лікується за допомогою різних лікарських форм, що забезпечують як системний, так і місцевий терапевтичний ефект. Враховуючи переваги і особливості таблеток, що диспергуються в ротовій порожнині, проведено дослідження з розробки складу такої лікарської форми із антигерпетичним діючим компонентом, S-аліл 4-метакриламідобензенсульфонотіоатом. Обрано і досліджено 16 допоміжних речовин 4-ох різних груп сполук і функціональних призначень (супердезінтегранти, наповнювачі на основі цукрів і МКЦ, змащувальні cполуки). Ключові слова: сульфонотіоати, нуклеофільне заміщення, антибактеріальна активність, протигрибкова активність, противірусна активність, нашкірні лікарські засоби, таблетки, реологія, рамноліпіди Pseudomonas sp. PS-17, біосурфактанти, гостра токсичність, цитотоксична активність, фізико-хімічні властивості, біологічно активні сполуки, дизайн ліків.