Актуальність теми. Дисертація присвячена вирішенню актуального завдання сучасної офтальмології – визначенню механізмів прогресування діабетичної ретинопатії (ДР) на підставі вивчення вмісту у внутрішньоочній рідині і крові пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу факторів росту (трансформуючого фактора росту-β – TGF-β1 і фактора росту сполучної тканини – CTGF) та поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 і обґрунтування методології діагностики із застосуванням цих біомаркерів. ЦД є серйозною медико-соціальною проблемою. Некомпенсований ЦД призводить до ДР, що супроводжує захворювання у 26-35% хворих. Патогенез ДР включає мікросудинне ураження сітківки та дисфункцію нейронів. Окрім VEGF, важливими учасниками патогенезу визнаються TGF-β1 (ініціатор фіброзноваскулярної проліферації) та CTGF (відповідає за ангіо-фіброзне перемикання). Дослідження цих факторів дозволило обґрунтувати новий напрямок діагностики та прогнозу прогресування ДР.
Мета дослідження – підвищити рівень діагностики та прогнозування діабетичної ретинопатії при цукровому діабеті 2 типу на підставі визначення вмісту TGF-β1 і CTGF та поліморфізму rs1800470 гена TGFB1.
Завдання дослідження:
1. Визначити вміст у крові та внутрішньоочній рідині TGF-β1 у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
2. Визначити вміст у внутрішньоочній рідині CTGF у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
3. Дослідити значення для прогресування ДР змін вмісту TGF-β1 і CTGF та їх зв’язок з клінічними показниками.
4. Дослідити вплив поліморфізму rs1800470 гена TGFB1 на клініко-офтальмологічні показники у пацієнтів з ДР і ЦД 2 типу в залежності від стадії ДР.
5. Дослідити залежність вмісту TGF-β1 і CTGF від поліморфізму rs1800470 гена TGFB1.
6. Визначити незалежні фактори, пов’язані з прогресуванням ДР та побудувати модель прогнозу стадій ДР.
Об’єкт дослідження: діабетична ретинопатія (МКХ10: Н36.0). Предмет дослідження: стан зорових функцій, зміни очного дна, дані ОКТ, вміст у крові та внутрішньоочній рідині TGF-β1, вміст у внутрішньоочній рідині CTGF, поліморфізм rs1800470 гена TGFB1, діагностика та прогнозування ДР.
Методи дослідження: офтальмологічні (візометрія, рефрактометрія, тонометрія, біомікроскопія, офтальмоскопія, оптична когерентна томографія, фотографування очного дна); аналітичні (глюкозооксидазний метод, рідинна іонообмінна хроматографія, імуноферментний аналіз, молекулярно-генетичний метод); статистичні (параметричні та непараметричні методи, критерій Kruskal-Wallis, кореляційний аналіз Спірмена, побудова нейромереж та моделей лінійної регресії GLM).
Наукова новизна отриманих результатів. Уточнено наукові дані щодо зв’язку поступового збільшення вмісту TGF-β1 і CTGF з прогресуванням ДР за стадіями. Встановлено, що вміст у крові TGF-β1 був збільшеним у порівнянні з контролем у 1,4-1,55 раза (p<0,001). Вміст у ВОР TGF-β1 у порівнянні з контролем був більшим при НПДР у 1,2 раза, при ППДР – у 2,2 раза та при ПДР – у 5,0 разів. Вміст у ВОР CTGF був більшим при НПДР у 1,6 раза, при ППДР – у 2,2 раза та при ПДР – у 3,2 раза. Вперше доведено значення для прогресування ДР компенсації ЦД 2 типу та збільшення вмісту у крові і ВОР ТGF-β1. Методом нейромережевого моделювання створено модель, яка з точністю 100% прогнозувала ПДР. Вперше встановлено, що поліморфізм rs1800470 гена TGFB1 обумовлював гірший перебіг ДР: носії мутантного генотипу A/A мали нижчу гостроту зору та більші центральну товщину і об’єм сітківки у порівнянні з носіями генотипу G/G. Доведено, що у носіїв генотипів G/A і A/A вміст у ВОР TGF-β1 і CTGF був вищим. Вперше визначені прогностичні фактори прогресування ДР (компенсація діабету, вміст HbA1c і TGF-β1 у крові, вміст TGF-β1 у ВОР, поліморфізм rs1800470). Найбільше значення мали: компенсація діабету, генотип rs1800470 та вміст TGF-β1.
Практична значущість отриманих результатів. Сформульовано рекомендації з використання біомаркерів для діагностики та прогнозу прогресії ДР. При визначенні груп ризику необхідно враховувати носійство поліморфізму rs1800470 гена TGFB1, що пов’язане з більшим вмістом TGF-β1 і CTGF та гіршими клінічними показниками. Створено математичні моделі:
1. Програмний калькулятор (Excel) на основі компенсації діабету та вмісту ТGF-β1 — прогнозує ПДР з точністю 100%.
2. Багатофакторна лінійна модель (5 факторів) — прогнозує стадію ДР із точністю 100%.
3. Програмний калькулятор на основі компенсації діабету, вмісту у ВОР ТGF-β1 і генотипу rs1800470 — прогнозує ДР з точністю 97%.
Ключові слова: діабетична ретинопатія, цукровий діабет 2 типу, діагностика, прогностична модель, TGF-β1, CTGF, поліморфізм rs1800470 гена TGFB1.
