Ісайчева К. К. Пошук антиоксидантних та антигіпоксичних агентів на основі синтезу, вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенолу

Представлена дисертаційна робота суттєво доповнює сучасні напрями медичної та фармацевтичної хімії, будучи присвяченою розробці й вивченню нових біологічно активних сполук, здатних проявляти виражену антиоксидантну та антигіпоксичну дію. В роботі представлено результати синтезу, вивчення фізико-хімічних параметрів, комп’ютерного прогнозування фармакокінетичних характеристик in silico, розрахунку показників гострої токсичності in silico та її вивченню в умовах in vivo, а також експериментального дослідження антиоксидантної та антигіпоксичної активності ряду 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенолів та їх структурних аналогів. Отримані дані дозволяють розглядати досліджувані сполуки як перспективні субстанції для подальшої розробки лікарських засобів антиоксидантної та антигіпоксичної дії. У ході виконання дисертаційного дослідження синтезовано, та всебічно охарактеризовано значну кількість нових сульфуровмісних похідних 1,2,4-тріазолу на основі 3,5-біс(5-меркапто-4-R-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)фенолу, включно з такими класами сполук як нітрили, кислоти, естери, солі та іміноестери. Для них визначено фізико-хімічні параметри, прогнозовано ADME-характеристики та гостру токсичність, досліджено антиоксидантну й антигіпоксичну активність. Це дозволило виокремити діетил-3,3’-(((5-гідрокси-1,3-фенілен)біс(4-феніл-1,2,4-тріазол-5,3-диіл))біс(сульфандиїл))біс-(метилен))дибензоат, що може бути рекомендованим для подальшого поглибленого доклінічного вивчення. Для даної сполуки розроблено проєкти ТУ та МКЯ на потенційну субстанцію, розпочато проведення первинної стандартизації. Отримані результати мають теоретичне та практичне значення для подальшого розвитку медичної та фармацевтичної хімії сірковмісних гетероциклічних сполук. Виявлені закономірності «структура – дія» можуть бути використані в подальшому для раціонального дизайну нових антиоксидантних та антигіпоксичних агентів на основі похідних 1,2,4-тріазолу. Наступним етапом досліджень стало проведення молекулярного докінгу, за результатами якого встановлено, що діетил-3,3’-((((5-гідрокси-1,3-фенілен)біс(4-феніл-1,2,4-тріазол-5,3-диіл))біс(сульфандиїл))біс(метилен))дибензоат утворює стабільні комплекси з різними структурними формами цитохрому c пероксидази, що свідчить про високу просторову та конформаційну відповідність ліганду функціонально значущим ділянкам ферменту. Показано, що енергія зв’язування досліджуваної сполуки є істотно нижчою порівняно з референтною сполукою – аскорбіновою кислотою, що вказує на її вищу афінність до ферменту та потенційно більш виражений антиоксидантний потенціал. Аналіз міжмолекулярних взаємодій дозволяє припустити ключову роль ароматичних фрагментів у реалізації антирадикальної дії похідних 1,2,4-тріазолу. Отримані результати молекулярного докінгу узгоджуються з даними експериментальних досліджень антиоксидантної активності та підтверджують доцільність подальшого вивчення синтезованих похідних 1,2,4-тріазолу як потенційних антиоксидантних агентів. Встановлена здатність досліджуваної сполуки до стабільної взаємодії з цитохромом c пероксидазою свідчить про можливий молекулярний механізм реалізації антирадикальної дії та обґрунтовує використання методів in silico як ефективного інструменту для прогнозування біологічної активності й раціонального відбору перспективних сполук для подальших доклінічних досліджень. Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в навчальний процес та науково-дослідні програми закладів вищої освіти України, а також вони можуть стати основою для створення вітчизняних лікарських засобів із комбінованою антиоксидантною та антигіпоксичною дією.