Полюдов А. О. Функціоналізовані циклічні сульфонати

Дисертаційна робота складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел та додатків. Загальний обсяг дисертаційної роботи становить 287 с., 151 рис., 37 схем, 4 табл., 7 додатків, 132 джерела. Ключові слова: сультони, сульфонати, онкогенність, рецептор, молекулярний докінг, ТФГ, синтез, біологічна активність, реакційна здатність, таутомерія, РСД. Об’єктом дослідження є 5,5-дизаміщені та спіроциклічні β-кето-γ-сультони (1,2λ6-оксатіолан-2,2,4-триони), їхні таутомерні перетворення, хімічні та фізико-хімічні властивості, реакційна здатність та біологічна активність. Метою роботи визначено розробку ефективних препаративних методів синтезу та спрямованої функціоналізації нових 5,5-диалкіл- та 5,5-спірозаміщених 1,2λ6-оксатіолан-2,2,4-трионів як структурних біоізостерів тетронової кислоти, а також комплексне дослідження їхніх таутомерних властивостей, реакційної здатності та біологічної активності методами in silico та in vitro. Для досягнення поставленої мети було використано комплексний методологічний підхід, що включає класичний та масштабований препаративний органічний синтез, спектроскопію ЯМР (1H, 13C, 19F), ІЧ-спектрометрію, хромато-мас-спектрометрію та рентгеноструктурний аналіз (РСД). Крім того, застосовано квантово-хімічне моделювання методом теорії функціонала густини (ТФГ/DFT) в програмному пакеті Orca, комп’ютерне моделювання, молекулярний докінг (in silico) та біологічний скринінг (in vitro). Наукова новизна одержаних результатів полягає в тому, що у роботі вдосконалено методи одержання диметилзаміщеного 1,2λ6-оксатіолан-2,2,4-триону на основі внутрішньомолекулярної конденсації сульфа-Дікмана естерів сульфонільованих α-оксикислот. Вперше синтезовано ряд нових спіроциклічних сультонів із карбоциклічними фрагментами (циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил) при атомі С(5). Систематично досліджено взаємодію кетометиленового фрагмента ядра з С-, N-електрофілами через реакції алкілування, ацилювання, нітрозування, азосполучення, а також з N-, С-нуклеофілами, що дозволило одержати відповідні енаміни, гідразони та продукти реакції Віттіга. За допомогою DFT-розрахунків та спектроскопії ЯМР вперше встановлено закономірності впливу замісника у 3-му положенні на таутомерну рівновагу. Важливим досягненням стало перше масштабування синтезу базових сультонів до 0,5 кг у скляному реакторі з розробкою їхньої принципової технологічної схеми. Практичне значення роботи полягає у створенні універсальної й масштабованої методики одержання жорстких спіроциклічних сультонів, які є стійкими до метаболічної атаки завдяки наявності четвертинного атома вуглецю. Розроблено інноваційні шляхи спрямованої модифікації сультонового ядра для створення бібліотек фокусних сполук. На основі комплексних досліджень in silico та in vitro ідентифіковано нові перспективні мультитаргетні хіти з протипухлинною та нейромодуляційною дією, які виступають інгібіторами кінази CLK4 та моноаміноксидази MAO B. Запропоновано стандартизовану лабораторну методику та алгоритм пошуку потенційних лікарських засобів на основі кетосультонів для потреб медичної хімії та фармації.