Каліберда О. В. Синтез та властивості функіоналізованих 1,4-оксазепанів та 1,5-оксазоканів

Циклічні органічні сполуки, зокрема гетероцикли, посідають важливе місце в сучасній органічній та медичній хімії, оскільки саме вони формують основу значної частини біологічно активних молекул і фармацевтичних агентів. Найбільш доступними є 5- та 6-членні цикли, утворення яких зазвичай забезпечується сприятливими кінетичними та термодинамічними параметрами внутрішньомолекулярної циклізації. Натомість для 7–11-членних циклів ефективність класичних підходів істотно знижується, що зумовлює зменшення виходів, утворення побічних продуктів і посилення конкуренції з міжмолекулярними процесами. Унаслідок цього практична реалізація та масштабування синтезу таких циклів суттєво ускладнюються. Попри зазначені труднощі, середні гетероцикли становлять значний інтерес для медичної хімії завдяки унікальному поєднанню відносної жорсткості та конформаційної гнучкості. Саме такі властивості забезпечують ефективну адаптацію до геометрії біологічних мішеней і можуть сприяти покращенню афінності, селективності та фармакокінетичних характеристик. Тому 7- та 8-членні гетероцикли розглядаються як перспективні структурні фрагменти для розширення доступного хімічного простору. Водночас наявні методи їх синтезу, включаючи метатезис, фотокаталітичні та радикальні підходи, часто потребують складних умов, дорогих каталізаторів або спеціально підготовлених субстратів і нерідко залишаються обмеженими міліграмовим масштабом. У результаті проведеного дисертаційного дослідження вперше розроблено препаративний і масштабований підхід до синтезу функціоналізованих 1,4-оксазепанових, 1,5-оксазоканових, ізоксазолідинових і піразолідинових будівельних блоків на основі доступних комерційних реагентів та уніфікованих умов циклізації. Вперше детально досліджено вплив умов реакції та структурних факторів на відтворюваність, безпечність і масштабованість процесу синтезу похідних 1,4-оксазепану. Проведено систематичну функціоналізацію 1,4-оксазепанового каркасу та одержано ряд нових, раніше неописаних похідних, що підтвердило його високий синтетичний потенціал. Також вперше розроблено препаративний підхід до одержання регіоізомерних енамінонів на основі 1,4-оксазепан-6-ону та запропоновано ефективний метод їх розділення у багатограмовому масштабі, що забезпечило практичний доступ до обох 1,3-діелектрофільних будівельних блоків. Досліджено взаємодію цих регіоізомерних енамінонів із бінуклеофільними реагентами та синтезовано нові конденсовані гетероциклічні системи з 1,4-оксазепановим фрагментом, які містять піразольні, ізоксазольні та піримідинові цикли. Крім того, вперше запропоновано препаративний підхід до синтезу 3-функціоналізованих 1,5-оксазоканів, який перевершує відомі літературні аналоги за практичною придатністю, одержано ряд функціональних похідних цього каркасу, а також батьківський 1,5-оксазокан. Завершальним результатом роботи стало створення практичного й масштабованого протоколу синтезу C4-функціоналізованих ізоксазолідинів і піразолідинів.