Мороз Б. Л. Синтез та фізико-хімічні властивості функціоналізованих гем-дифторобіциклоалканів та їх азааналогів

Дисертаційна робота присвячена розробці синтетичних підходів до гем-дифторованих насичених біциклічних каркасів (гетеро)аліфатичного ряду та встановленню закономірностей впливу фторованого фрагмента та конформаційних обмежень, притаманних біциклічним системам, на фізико-хімічні параметри, що є релевантними для потреб медичної хімії (кислотно-основні властивості та ліпофільність). Основну увагу було зосереджено на кислотно-основних властивостях і ліпофільності, оскільки саме ці характеристики значною мірою визначають поведінку малих молекул у біологічному середовищі, зокрема їхню розчинність, здатність до мембранного транспорту, розподіл між водною та ліпідною фазами, а також характер взаємодії з біомолекулярними мішенями. Вибір гем-дифторованих біциклічних структур як об’єктів дослідження був зумовлений поєднанням двох важливих факторів: вираженого електроноакцепторного впливу фторованого фрагмента та жорсткої просторової організації біциклічного ядра, яка може істотно модулювати прояв цього ефекту. У ході виконання дослідження розроблено та реалізовано ефективні масштабовані синтетичні підходи до низки діастереомерно чистих функціоналізованих похідних гем-дифторованих біцикло[3.n.0]алканів, зокрема 6,6-дифторобіцикло[3.1.0]гексану, 6,6-дифторобіцикло[3.2.0]гептану та екзо-/ендо-5,5-дифтороктагідропентален-2-амінів, що забезпечують отримання ключових проміжних та цільових сполук у (багато)грамових кількостях. Продемонстрована ефективність протоколу повільного додавання (slow addition) для гем-дифтороциклопропанування неактивованого алкену в системі TMSCF3–NaI у грамових кількостях. Оптимізовано одержання діастереомерно чистих похідних біцикло[3.1.0]гексану через хроматографічне розділення цис-/транс-ізомерів відповідних етилових естерів карбонових кислот на ранній стадії. Отримані ендо- та екзо-ізомери октагідропенталенового ряду через комбінацію діастереоселективного відновлення карбонільної групи та інверсії конфігурації за реакцією Міцунобу та підтверджена їх відносна стереохімія за допомогою експериментів NOE. Виконано систематичне експериментальне дослідження ключових фізико-хімічних параметрів (pKa і LogP) для серій гем-дифторованих біциклічних амінів/кислот та їх нефторованих і/або моноциклічних аналогів. Показано, що зниження pKa при гем-дифторуванні у більшості випадків корелює з кількістю С–С зв’язків між фрагментами N та CF2, що підтверджує домінування індуктивного ефекту. Продемонстровано експериментально, що ефект гем-дифторування на LogP (ΔLogP) є неоднозначним і може змінювати знак залежно від топологічно-залежної відстані між гем-CF2 та амідним фрагментом і/або від локального оточення (зокрема від кількості віцинальних C–H зв’язків). В той же час, середня ліпофільність демонструє виражену залежність від кількості атомів C+N у каркасі. Для пояснення впливу тривимірної будови молекул на фізико-хімічні властивості експериментальні значення ΔLogP співставлялися з кількісним аналізом карт розподілу електростатичного потенціалу (MEPS) для серії фторованих/нефторованих пар, що дозволило встановити закономірності зміни ΔLogP/LogP для підгруп сполук із різною топологією каркаса (зокрема, відмінність поведінки циклопропановмісних систем від інших представників серії). На основі знайдених закономірностей, запропонована та обґрунтована роль гіперкон’югації σ(C–H)-σ*(C–F) як одного з важливих чинників локальної поляризації поверхні молекули та відповідної зміни ліпофільності. Методами молекулярного докінгу та молекулярної динаміки було показано, що конформаційно обмежені аналоги Маравіроку аналоги можуть забезпечувати режим зв’язування, співставний з еталонною молекулою.