Носик Д. А. Синтез похідних біцикло[n.2.0]алканів з використанням реакцій [2+2]-циклоприєднання

Дисертаційна робота присвячена розробленню ефективних, препаративно зручних і масштабованих синтетичних підходів до нових функціоналізованих насичених біциклічних каркасів (біцикло[3.2.0]гептану, 2-азабіцикло[3.2.0]гептану та 2-азабіцикло[4.2.0]октану), які є високоперспективними як sp3-збагачені конформаційно обмежені будівельні блоки для медичної хімії. Актуальність дослідження зумовлена необхідністю розширення доступного тривимірного хімічного простору шляхом створення жорстких насичених систем, здатних виступати біоізостерними замінами поширених моноциклічних (піперидин) та ароматичних (бензен) структур у біологічно активних молекулах. У результаті виконання роботи автором розроблено прямолінійний підхід до 3,6-дизаміщених похідних біцикло[3.2.0]гептану на основі міжмолекулярного [2+2] циклоприєднання дихлорокетену до функціоналізованих циклопентенів з подальшим відновним дехлоруванням. Оптимізація умов (заміна діетилового етеру на 1,4-діоксан) дозволила відмовитися від використання токсичного POCl3 та успішно масштабувати синтез ключових інтермедіатів до десятків грамів за один підхід (до 43.9 г). На основі одержаних кетонів синтезовано серію нових аміноспиртів, метоксипохідних та амінокислот. Також розроблено оригінальну синтетичну стратегію побудови азотвмісних каркасів — 2,6-дизаміщених похідних 2-азабіцикло[3.2.0]гептану та гомологічного 2-азабіцикло[4.2.0]октану, яка базується на послідовності реакцій: міжмолекулярне [2+2] циклоприєднання кетену до електронно-збагачених алкенів  відновлення  введення азидної функції  внутрішньомолекулярна лактамізація та подальші функціональні перетворення. Незважаючи на помірну або низьку стереоселективність ранніх стадій, цільові продукти виділено у вигляді індивідуальних діастереомерів завдяки застосуванню кристалізації як високоефективного методу очищення проміжних або кінцевих лактамів та амінів. Масштабованість розроблених схем підтверджена одержанням цільових азабіциклічних сполук у кількостях близько 30–32 г за один запуск. Будову та відносну конфігурацію синтезованих сполук надійно доведено комплексом фізико-хімічних методів (ЯМР, ЯЕО, РСА). Досліджено фізико-хімічні властивості (основність pKa, ліпофільність LogP) отриманих аміноспиртів та амінокислот, а також уперше здійснено комплексне структурне оцінювання геометрії нових каркасів за допомогою аналізу діаграм вихідних векторів (EVP). Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведеного дисертаційного дослідження: • вперше розроблено масштабований метод синтезу функціоналізованих похідних біцикло[3.2.0]гептану, 2 азабіцикло[3.2.0]гептану та 2 азабіцикло[4.2.0]октану з використанням реакцій [2+2] циклоприєднання; • вперше показано можливість одержання індивідуальних діастереомерів біциклічних сполук без застосування хроматографічного розділення, використовуючи кристалізацію як ефективний метод очищення; • вперше проведено комплексне структурне оцінювання біциклічних каркасів за допомогою EVP аналізу, що дозволило обґрунтувати їхню ізостерну подібність до 1,4 дизаміщеного бензену та транс 1,3 дизаміщеного циклогексану; • вперше досліджено вплив просторової орієнтації функціональних груп на фізико хімічні властивості аміноспиртів та амінокислот, синтезованих на основі біциклічних каркасів; • вперше продемонстровано можливість масштабування синтезу до десятків грамів цільових продуктів, що підтверджує препаративну придатність розроблених методик для практичного використання в органічному та медичному синтезі. Практичне значення роботи полягає у створенні надійних та препаративно зручних методик одержання нових конформаційно жорстких будівельних блоків, які формують фундаментальне підґрунтя для спрямованого дизайну бібліотек біологічно активних речовин та раціонального пошуку нових лікарських засобів.