Анісімова С. І. Роль цитохрому Р-450 в механізмах гепатотоксичності протитуберкульозних засобів та експериментальне обґрунтування коригуючої дії композиції "Метовітан"

Дисертаційна робота присвячена визначенню ролі ізоформ цитохрому Р-450 (CYP3А2, CYP2С23, CYP2Е1) в патогенезі токсичної дії ПТЗ на печінку та обґрунтуванню гепатопротекторної ефективності композиції "Метовітан". Введення ЕТ, РФ, ІЗО або ПА призводило до модуляції експресії мРНК і активності CYP3A2, CYP2C23, CYP2E1 в мікросомах печінки, що поряд із збільшенням загального вмісту цитохрому Р-450 вказує на порушення метаболічних процесів в даному органі. Такий ефект супроводжувався дисбалансом про-/ антиоксидантного стану печінки, збільшенням рівня фрагментації ядерної ДНК і хронічним запальним процесом в печінці. Виявлено пряму кореляційну залежність між активністю CYP2Е1 в мікросомах печінки та рівнем загального білірубіну в сироватці крові (коефіцієнт кореляції 0,84), а також між експресією мРНК CYP3А2 та НАДФН-залежним ПОЛ в мікросомах печінки щурів (коефіцієнт кореляції 0,97). Застосування композиції "Метовітан" на тлі введення ПТЗ значною мірою попереджало порушення експресії мРНК і ферментативної активності вищезазначених ізоформ. Виявлено коригуючу дію "Метовітану" на біохімічні показники сироватки крові та стан про-антиоксидантної рівноваги в печінці щурів. Застосування "Метовітану" на тлі введення щурам ПТЗ запобігало виникненню дистрофічних змін і розвитку запальної реакції в печінці. Отже, результати досліджень свідчать про те, що в реалізації гепатотоксичної дії ПТЗ за умов їх спільного застосування одним з ключових механізмів є модуляція експресії та активності CYP3А2, CYP2С23 та CYP2Е1. Здатність "Метовітану" нормалізувати дані показники значною мірою визначає його гепатопротекторну ефективність.