Головань А. В. Противірусна та апоптоз-індукуюча дія гетероциклічних сполук на моделі ВЕБ-інфекції

Дисертаційна робота присвячена вивченню цитотоксичної, противірусної та апоптоз-індукуючої дії гетероциклічних сполук нуклеозидної природи (сполука №1 - 2- beta-D-рибофуранозил-5-аміно-1,2,4-триазин-3(2Н)-он; сполука №2 - 2- beta-D-рибофуранозил-3(4H)-оксо-1,2,4-триазино[5,6-b][1,4]бензотіазин), синтетичного похідного ізонікотинової кислоти (сполука №3 - 4-(N-бензил)амінокарбоніл-1-метилпіридинію йодид) та препарату рослинного походження Протефлазид (сполука №4, активними компонентами якого є флавоноїдні гетероциклічні глікозиди) в культурі лімфобластоїдних клітин Raji, інфікованих вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ), та в культурі клітин В95-8 (продуцентів вірусу). Визначена роль антиапоптотичного клітинного білка Bcl-2 в розвитку процесу апоптозу ВЕБ-трансформованих клітин, індукованого досліджуваними сполуками. Виявлені морфолого-функціональні особливості лімфобластоїдних клітин Raji та В95-8 за умов літичної та персистентної форм ВЕБ-інфекції та розроблена модель гострої ВЕБ-інфекції клітин Raji, в якій були підібрані оптимальні умови перебігу вірусної інфекції: активне продукування вірусу на фоні життєздатності близької до такої в неінфікованих клітинах. Встановлено, що досліджувані сполуки низькотоксичні для обох клітинних ліній, мають виражену антиВЕБ активність й ефективно інгібують реплікацію ВЕБ за умов гострої ВЕБ-інфекції. Їх високі індекси селективності (SI 280-2800) перевищують аналогічний показник референс-препаратів ацикловіру та ганцикловіру. При хронічній ВЕБ-інфекції (культура клітин В95-8) активними проти ВЕБ виявилися сполуки №1-3. Сполука №2 виявилася найбільш ефективною при обох типах інфекції. Вперше показано, що сполуки №1 та №4 індукують розвиток апоптотичної загибелі клітин в обох моделях ВЕБ-інфекції. Сполука №3 модулює апоптоз при літичній ВЕБ-інфекції клітин Raji та В95-8, що проявляється в стимулюванні апоптозу і збільшенні частки апоптотичних клітин порівняно з латентною ВЕБ-інфекцією. Вперше досліджено вплив сполук на експресію антиапоптотичного білка Bcl-2 і виявлено, що механізм реалізації програми апоптозу, індукованого сполукою №3 при гострій ВЕБ-інфекції, пов'язаний із зменшенням даного білка.