Малишева Х. В. Блокування сигнального шляху Wnt інтерлейкіном 6: роль у розвитку та прогресуванні ревматоїдного артриту

Дисертаційна робота присвячена дослідженню негативного регуляторного впливу генів інтерлейкіну 6, секурину (pttg1, ген пухлинної трансформації клітин гіпофізу 1) та PTTG-зв'язуючого протеїну 1 (pttg-bp1) на остеобластну диференціацію мезенхімних стовбурових клітин миші. Вперше виявлено, що інтерлейкін 6 разом з фактором некрозу пухлин і DKK-1 проявляє кооперативний інгібувальний ефект щодо остеогенного сигнального шляху Wnt. Показано, що нокдаун експресії мРНК гена інтерлейкіну 6 з допомогою малих шпилькових РНК усуває негативний вплив фактора некрозу пухлин на остеобластну диференціацію, а також підсилює перебіг її ранніх і пізніх стадій. Встановлено, що ектопічна експресія гена pttg-bp1 призводить до інгібування остеогенної диференціації, тоді як нокдаун експресії мРНК гена pttg1, опосередкований малими шпильковими РНК, навпаки, підсилює її. Показано, що ектопічна ко-експресія генів pttg1 і pttg-bp1 інгібує активацію сигнального шляху Wnt, тоді як нокдаун експресії мРНК цих генів з допомогою малих шпилькових РНК виявляє протилежний ефект. Продемонстровано, що нові похідні 4-тіазолідинону (сполуки Les­3882 і Les­4368) усувають негативний вплив фактора некрозу пухлин на остеобластну диференціацію мезенхімних стовбурових клітин миші, а також перетворюють його з інгібітора остеогенезу в стимулятор. Результати досліджень щодо отримання препаратів рекомбінантних морфогенетичних протеїнів кістки та оптимізації їх остеоіндуктивних властивостей можна успішно використовувати для індукції остеобластної диференціації in vitro.