Якубовська В. В. Експериментальне дослідження протизапального та знеболюючого ефектів похідних (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл) алкілкарбонових кислот

Дисертаційна робота присвячена актуальній проблемі експериментальної фармакології – пошуку та вивченню речовин з протизапальним та анальгетичним ефектами, перспективних для створення нового НПЗЗ, конкурентоспроможного з диклофенаком. Наявність протизапальної дії у натрій (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4] триазино [2,3-с] хіназолін-6-іл) алкілкарбоксилатів (НТХАК) та їх галогеновмісних аналогів прогнозовано за допомогою методу молекулярного докінгу, що в подальшому знайшло підтвердження на моделях карагенінового та зимозанового набряків кінцівки у щурів. Для найбільш ефективних НТХАК і референс-препарату диклофенаку розраховано показник антифлогістичної активності ЕД50, за величиною якого сполука-лідер DSK-38 удвічі переважає препарат-порівняння (ЕД50 становить відповідно 4,0 та 8,0 мг/кг в/оч). Встановлена залежність "структура-дія" у ряду досліджуваних НТХАК. За ступенем знеболюючої активності на моделях ноцицептивних реакцій, викликаних електричним, термічним або хімічним агентами, DSK-38 прирівнюється, а подекуди і переважає кеторолак та диклофенак і, особливо, анальгін. DSK-38, на відміну від трамадолу, не проявляє антагонізму до налоксону, тому може бути віднесена до ненаркотичних анальгетиків. DSK-38 відноситься до практично нетоксичних речовин, оскільки її ЛД50 для мишей та щурів становить відповідно 2240,0 та 2820,0 мг/кг в/оч. На моделі ад"ювантного артриту у щурів лікувальна дія DSK-38 (2 мг/кг, в/оч), як і диклофенаку (4 мг/кг, в/оч), проявилась позитивною динамікою клінічних (послаблення запального та ноцицептивного ефектів в ушкодженій кінцівці), гематологічних (ШОЕ, концентрація лейкоцитів) та біохімічних (МДА, СОД, серумукоїд, гамаглутамілпептидаза) показникыв. При цьому за ефективністю DSK-38 не поступалась, а часом і перевершувала диклофенак, особливо за безпечністю щодо ШКТ. Лікувальна дія DSK-38 (аплікація 4% розчину) мала місце також в умовах експериментального стоматиту у щурів. DSK-38 (4 мг/кг, в/оч), на відміну від диклофенаку (8 мг/кг, в/оч), не пригнічує активність PGH-синтази в СОШ, відновлюючи при цьому активність NOS. У механізмі протизапального ефекту DSK-38, як і кверцетину, переважає антилейкотриєнова дія. Ключові слова: похідні (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл) алкілкарбонових кислот, диклофенак, кеторолак, анальгін, протизапальна та анальгетична дії, ад’ювантний артрит, експериментальний стоматит.