Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук (доктора філософії) за спеціальністю 03.00.06 – «вірусологія». – Інститут мікробіології і вірусології ім. Д.К. Заболотного НАН України, Київ, 2018.
Дисертація присвячена вивченню протигерпетичної та апоптоз-індукуючої активності новосинтезованих фторовмісних сполук нуклеозидної (похідні триазолів, урацилів, тіоцукрів) та ненуклеозидної природи (похідні амінокислот). Дослідження противірусної дії проводили на моделях ВПГ-1-інфекції, гострої і хронічної ВЕБ-інфекції; апоптоз-індукуючий потенціал сполук вивчали на моделях латентної та хронічної ВЕБ-інфекції.
Вперше за допомогою PASS спрогнозовано, що похідні урацилу (G26 та G27) можуть мати противірусну активність (Ра/Рі), а саме, проти герпесвірусів, для сполук G26 та G27 Ра/Рі становила 0,445/0,019 та 0,372/ 0,049. Похідні тіоцукрів (SBIO6, SBIO7) мали трохи нижчі показники активності, Ра/Рі = 0,379/0,045. За прогнозом ймовірність антивірусної активності сполук 10S-20 та 10S-21 (похідних амінокислот) складала 0,294/0,005 та 0,214/0,084, відповідно. Слід додати, що для сполук нуклеозидного походження виявлена ймовірність протипухлинної дії, Ра/Рі становила від 0,495/0,011 до 0,257/0,025. Встановлено, що перелік потенційних мішеней для фторовмісних сполук містить в переважній більшості білки синтезу нуклеїнових кислот, апоптотичні білки та ферменти, які відіграють важливу роль при активації/інгібуванні активності білка.
Вперше встановлено, що похідні триазолів (G8 та G9) та амінокислот (10S-20) мають виражену антивірусну дію щодо ВПГ-1, їх індекси селективності дорівнювали 18, 17 та 11, відповідно. За умов гострої ВЕБ-інфекції похідні урацилу (G26 та G27), тіоцукру (SBIO6, SBIO7) та амінокислот (10S-20) ефективно інгібували реплікацію вірусу, їх індекси селективності були в діапазоні від 10 до 114. На моделі хронічної ВЕБ-інфекції ефективною виявилася лише сполука SBIO6, індекс селективності дорівнював 16.
Вперше показано, що похідні триазолів (G8 і G9) на моделі герпетичного менінгоенцефаліту мишей ефективно інгібували розвиток ВПГ-1 інфекції. В мінімальній дослідженій дозі для обох сполук (0,4 та 0,5 мг/кг) індекс ефективності становив 100%. Встановлено, що за умов використання похідних триазолів зростав рівень інтерлейкіну 2 у порівнянні з контролем вірусу (ВПГ-1). Визначено збільшення рівня інтерферону γ при дії сполуки G9, тоді як сполука G8 мала менш виражений імуностимулюючий вплив.
Встановлено, що сполуки G27, SBIO6 та 10S-21 на моделі як латентної (клітини Raji), так і хронічної (клітини В95-8) ВЕБ-інфекції ефективно індукують розвиток апоптотичної загибелі клітин вже на 24 та 48 год. досліджень (40% та 80%). Вперше в клітинах Raji та В95-8 за умов індукції літичної ВЕБ-інфекції, визначено, що сполука SBIO6 (похідне тіоцукрів) ефективно запускає апоптоз. Так, на 24 годину кількість апоптотичних клітин Raji досягала 30%, а в клітинах В95-8 - 40%.
Отримані та проаналізовані результати вказують на перспективність подальших досліджень фторованих сполук як протигерпетичних та протипухлинних агентів.
