Лісаковська О. О. Роль вітаміну D3 у регулюванні NF-κB-асоційованих сигнальних шляхів за преднізолон-індукованого остеопорозу

Дисертаційна робота присвячена дослідженню стану NF-κB-асоційованого регуляторного сигнального шляху RANKL/RANK/OPG за глюкокортикоїд(ГК)-індукованого остеопорозу та оцінці коригувального впливу вітаміну D3 (холекальциферолу). Вперше встановлено, що на тлі зниження вмісту маркеру забезпеченості організму вітаміном D – 25OHD у сироватці та рівня VDR спостерігались ГК-індуковані тканинноспецифічні порушення синтезу CYP27B1: зменшення вмісту протеїну CYP27B1 у кістковому мозку та збільшення експресії мРНК у кістковій тканині за дії преднізолону. Виявлено, що одним з механізмів гепатотоксичної дії преднізолону є розвиток оксидативно-нітрозативного стресу. Індуковане посиленим продукуванням АФК активування NF-κB, збільшення синтезу NO та нітрозилювання протеїнів призводило до посилення некротичної та апоптичної загибелі гепатоцитів за дії преднізолону. Показано, що один з ключових механізмів участі вітаміну D3 у попередженні розвитку оксидативно-нітрозативного стресу та загибелі гепатоцитів за тривалого введення синтетичних ГК полягає у VDR-опосередкованій дії холекальциферолу на гепатоцити за рахунок зменшення фосфорилювання NF-κB та підвищення рівня IκB. Показано, що ланка NF-κB/IκB може бути ключовим молекулярним перемикачем у взаємодії RANKL/RANK/OPG, VDR- та GR-опосередкованих сигнальних шляхів у різних тканинах щурів. У кістковому мозку на тлі зменшеного рівня GR та OPG спостерігалось збільшення вмісту RANKL та його зв’язування з RANK. У кістковій тканині виявлено зменшення співвідношення OPG/RANKL, що є ознакою порушення ремоделювання кісткової тканини. За введення преднізолону показано активування NF-κB та його трансклокація до ядра у клітинах кісткового мозку, в той час як у кістковій тканині спостерігалось інгібування NF-κB за рахунок суттєвого підвищення вмісту IκB. За дії преднізолону вперше показано зростання кількості RANK-позитивних попередників остеокластів у кістковому мозку, периферичній крові та селезінці. Продемонстровано, що введення вітаміну D3 мало коригувальний ефект на індуковані преднізолоном порушення експресії компонентів систем RANKL/RANK/OPG та NF-κB/IκB у кістковому мозку та кістковій тканині щурів. Завдяки виявленій здатності вітаміну D3 нормалізувати пул циркулюючих преостеокластів та модулювати стан NF-κB-асоційованих сигнальних шляхів у різних органах та тканинах, обґрунтована доцільність його використання у супровідній терапії з метою коригування преднізолон-індукованих порушень ремоделювання кісткової тканини та проявів гепатотоксичності.