Лесик Р. Б. Синтез та біологічна активність конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів

Об'єкти - реакції [2+3]-циклоконденсацій у синтезі 4-азолідонів, взаємодія 4-азолідонів з оксосполуками, реакції ацилювання, гетероциклізації, амінометилювання, лужного гідролізу, алкілювання, гетеродієнового синтезу, "доміно" реакції; мета - синтез нових конденсованих і неконденсованих гетероциклічних систем на основі 4-азолідонів, пошук серед них ефективних та малотоксичних речовин з протираковою, антиоксидантною, антирадикальною, протигіпоксичною, церебропротекторною, протизапальною, антиконвульсантною та антимікробною активностями як потенційних лікарських засобів; методи дослідження - органічний синтез, спектральні методи (УФ-, ІЧ-, ЯМР-, мас-спектроскопія), рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, тонковерствова хроматогра-фія, віртуальний біологічний скринінг, традиційний та високоефективний фармакологічний скринінг, 2D-QSAR аналіз; новизна - запропоновано ряд ефективних реагентів для конструювання біологічно активних молекул, в тому числі 2-карбетоксиметилтіо-2-тіазолін-4-он, ароїлакрилові кислоти, малеїнангідрид та малеїніміди, цитраконовий ангідрид, 2,4-азолідиндіон-5-оцтові кислоти, 5-карбоксиметиліден-2,4-тіазолідиндіон, хлорангідриди 5-ариліден-2,4-тіазолідиндіон-3-алканкарбонових кислот, ангідриди 5-ариліденроданін-3-сукцинатної кислоти, альдегіди з дієнофільними фрагментами у молекулах, 5-(2-оксифеніл-метиліден)ізороданіни, хлорангідриди ізотіокумарин-3-карбонових кислот. Одержано нові гетероциклічні системи - 3,7-дитіа-5-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадецен-4(8) та 3,7-дитіа-5,14-діазапентацикло[9.5.1.02,10.04,8.012,16]гептадецен-4(8). Встановлено факт "доміно" взаємодії 5-(2-оксифеніл)мети-ліденізороданінів з ангідридами ненасичених кислот, що поєднує ацилювання фенольної групи із спонтанною [4+2]-циклоконденсацією інтермедіату in situ. Уперше виявлено, що 4-азолідинтіони тандемно реагують з альдегідами, які вміщують дієнофільний фрагмент, з проходженням послідовних реакцій Кньовенагеля та гетеродієнового синтезу. Одержано сфокусовану комбінаторну бібліотеку, що вміщує 80 оригінальних гетероциклічних сполук, які проявляють протиракову, протизапальну, протиішемічну, антиоксидантну, антирадикальну, протигіпоксичну, протиконвульсантну та антимікробну активності. Дисертаційна робота має пріоритет на протиракову дію 4-тіазолідонів та споріднених гетероциклічних систем; результати - розроблено препаративні методи синтезу 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів, 2-іміно-4-тіазолідонів, 2,4-тіа(іміда)золідиндіон-3 та 5-карбонових кислот та їх функціональних похідних, азоло-тіопіранів, тіоізокумаринів. Виявлено ряд нових високоефективних та малотоксичних сполук для поглиблених досліджень як потенційних лікарських засобів. На основі 2D-QSAR аналізу скринінгових результатів сформульовано ряд положень для спрямованого синтезу сполук з протизапальною та антимікробною діями з групи азолідинів; впроваджено - у навчальний та науковий процес Національного фармацевтичного університету (акти впровадження від 27.05.04, 03.06.04 та 10.06.04), науковий процес Інституту молекулярної біології та генетики НАН України (обидва акти впровадження від 14.01.04), Луганського державного медичного університету (акт впровадження від 10.11.03), а також використані у навчальній програмі дисципліни "Комп'ютерні технології у фармації" (програма затверджена ЦМК ЛДМУ імені Данила Галицького від 5.12.02, протокол №2); галузь - фармація.