Кобилінська Л. І. Біохімічні механізми протипухлинної дії похідних 4-тіазолідинону за їхньої доставки у клітини нанорозмірним полімерним носієм.

Дисертаційну роботу присвячено дослідженню біохімічних механізмів посилення протипухлинної активності нових похідних 4-тіазолідинону in vitro, підвищення їхньої розчинності і зменшення негативних побічних реакцій in vivo за умов доставки цих похідних у клітини-мішені нанорозмірним полімерним носієм полі(ВЕП-ГМА)-графт-ПЕГ. За результатами досліджень in vitro виявлено, що Les-3288 ефективно діє на клітини лінії С6 гліоми щура і лінії U251 гліоми людини, а сполука Les-3833 володіє високою токсичною дією, близькою до дії доксорубіцину, щодо клітин WM793 і SK-MEL-28 меланоми людини. Запропоновано систему доставки протипухлинних похідних 4-тіазолідинону на основі полімерного нанорозмірного носія для підвищення розчинності і посилення їхньої біологічної активності. Встановлено, що іммобілізація водонерозчинних похідних 4-тіазолідинону на полімерному наноносії зумовлює утворення водорозчинних комплексів, що підвищує їхню стабільність, покращує адресність дії, посилює цитотоксичну дію in vitro і знижує загальну токсичну дію in vivo цих протипухлинних речовин. Похідні 4-тіазолідинону у складі нанокомплексів з полімерним носієм ефективніше, ніж у вільному стані, знижують життєздатність in vitro пухлинних клітин. Доведено, що створений комплекс похідних 4-тіазолідинону покращує адресність дії протипухлинних сполук, сприяючи зменшенню негативних побічних реакцій, зокрема кардіо-, гепато- і нефротоксичну дії в організмі лабораторних тварин. Визначено вміст метаболітів вільнорадикального окиснення, продуктів ліпопероксидації, активність ензимів системи антиоксидантного захисту, а також рівень метаболітів нітративного стресу й активність ензимів синтезу нітрогену оксиду за впливу in vivo похідних 4-тіазолідинону та їхніх комплексів з наноносієм. Показано, що цитотоксична дія похідних 4-тіазолідинону як у вільному стані, так і у складі комплексів з полімерним наноносієм, реалізується за допомогою апоптотичних механізмів, що підтверджено результатами FACS-аналізу наявності фракції pre-G1 клітин С6 гліоми щура та появи Анексин V+ клітин. Виявлено пригнічення росту лімфоми NK/Ly, прищепленої мишам лінії BALB/c, сполуками Les-3288 і Les-3833, що призводить до збільшення тривалості життя мишей-пухлиноносіїв. Продемонстровано посилення ефективності дії Les-3833 у комплексі з наноносієм полі(ВЕП-ГМА)-графт-ПЕГ на моделі лімфоми NK/Ly, що супроводжується зменшенням побічних реакцій, порівняно з дією доксорубіцину.