Северіна Г. І. Синтез та фізико-хімічні характеристики ЦНС-агентів серед похідних піримідин-4-ону та піримідин-2(4)-тіону

У роботі висвітлено теоретичне обґрунтування сучасної методології таргет–орієнтованого пошуку ЦНС-агентів у ряду похідних піримідин-4-ону та піримідин-2(4)-тіону та її експериментальне підтвердження. Розроблено методики одержання та визначено умови для регіоселективного алкілування похідних піримідин-4-ону, піримідин-2(4)-тіону та 1-арилпіразоло[3,4-d]піримідин-4-ону. Розроблено методики структурної функціоналізації похідних 4-хлоро-2-метил/арил-6-R-піримідину та одержано серії нових 4-гідразино-, 4-арилпіперазино-2-метил/арил-6-R-піримідинів, а також 2-(6-метил-2-(4-трифлуорометил)-піримідин-4-іл)аміноацетатну та аміно-пропіонову кислоти. За результатами молекулярного моделювання, синтезу та визначення протисудомної активності методами in silico та in vivo вперше обґрунтовано вибір біомішеней для молекулярного докінгу з метою прогнозування активності на скринінговій моделі визначення протисудомної активності відповідно до механізму її реалізації та доведено кореляцію між in silico та in vivo експериментальними даними. Виявлено потенційний інноваційний АФІ – епімідин з широким спектром протисудомної активності та мультитаргетним механізмом її реалізації, а також сприятливими супутніми фармакологічними властивостями. Модифіковано методику синтезу субстанції епімідину відповідно до промислових умов та принципів «зеленої хімії», розроблено технологічну схему виробництва та методики контролю якості субстанції. Ключові слова: піримідин, синтез, молекулярний докінг, віртуальний скринінг, біомішені, ГАМК протисудомна активність, зв’язок «структура – активність», масштабування синтезу, контроль якості, епімідин, центральна нервова система