Тихомиров А. О. Протеїни плазміноген/плазмінової системи як регулятори клітинних процесів та маркери патологічних станів різного ґенезу

Дисертацію присвячено розкриттю ролі протеїнів плазміноген/плазмінової системи в регулюванні функціональної активності тромбоцитів та ракових клітин й з’ясуванні значення фрагментів плазміногену (ангіостатинів) як діагностичних та прогностичних маркерів різних патологічних станів. Проведено комплексне дослідження механізмів регулювання Lys-плазміногеном агрегативної активності та ангіогенної функції тромбоцитів. Вперше показано, що антиагрегативні ефекти Lys-форми плазміногену реалізуються через порушення агоніст-індукованої реконструкції актинового цитоскелету тромбоцитів та пригнічення вивільнення альфа-гранул. Lys-плазміноген обмежує ангіогенну функцію тромбоцитів через інгібування вивільнення фактора росту ендотелійних клітин (VEGF) та утворення на плазматичній мембрані ангіостатинів – потужних інгібіторів неоваскуляризації. Вперше встановлено залежність утворення ангіостатинів тромбоцитами de novo від функціонального стану клітин. Доведено роль актину, експонованого на поверхні активованих тромбоцитів, у зв’язуванні плазміногену та генеруванні ангіостатинів. Експериментально обґрунтовано наукове положення про залучення протеїнів плазміноген/плазмінової системи до регулювання тромбоутворення, ангіогенезу та репаративних процесів через модулювання функціонального стану тромбоцитів. Досліджено механізми регулювання плазміноген/плазміном процесів, асоційованих з малігнізацією пухлинних клітин. Вперше встановлено, що одним з механізмів набуття клітинами аденокарциноми легені А549 резистентності до плазмін-індукованого апоптозу/аноікісу та підтримання міграційної активності є активація автофагії та індукція синтезу регуляторного ензиму TIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator). Показано, що здатність клітин аденокарциноми грудної залози 4Т1 продукувати ангіостатини та матриксні металопротеїнази обернено корелює з їхньою інвазійною активністю. Встановлено, що ангіостатини є негативними регуляторами запальних процесів та малігнізації гіперпластичних тканин міометрію та грудної залози за розвитку доброякісних новоутворень. Показано зниження рівня ангіостатинів у сітківці щурів з експериментальною гіперглікемією, що є можливим фактором розвитку діабетичної ретинопатії. Вперше доведено, що в утворенні ангіостатинів у нервовій тканині провідну роль відіграють астрогліальні клітини. Продемонстровано, що високі рівні ангіостатинів та активних матриксних металопротеїназ у тканинах трофічних та ішемічних виразок пригнічують репаративні процеси та є факторами хронізації ран. Отримані дані відкривають перспективи використання ангіостатинів як молекулярних маркерів розвитку серцево-судинних захворювань та ефективності їхнього лікування.