Пашинська В. А. Мас-спектрометричні маркери та молекулярно-фізичні механізми дії біологічно активних речовин

English version

Дисертація на здобуття ступеня доктора наук

Державний реєстраційний номер

0524U000131

Облікова картка дисертації

0524U000131.pdf

Здобувач

Спеціальність

  • 03.00.02 - Біофізика

08-05-2024

Спеціалізована вчена рада

Д 64.051.13

Харківський національний університет імені В. Н. Каразіна

Анотація

Пашинська В.А. Мас-спектрометричні маркери та молекулярно-фізичні механізми дії біологічно активних речовин. – Кваліфікаційна наукова праця, оформлена для наукової доповіді. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фізико-математичних наук за спеціальністю 03.00.02 «Біофізика» (фізико-математичні науки). – Фізико-технічний інститут низьких температур ім. Б.І. Вєркіна НАН України, Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна Міністерства освіти і науки України, Харків, 2023. Дисертація присвячена актуальній біофізичній проблемі встановлення молекулярно-фізичних механізмів процесів, які визначають дію біологічно активних речовин на біологічні системи. В роботі розвинуто один з перспективних методологічних підходів, що полягає у визначенні маркерів (індикаторів) біофізичних процесів на молекулярному рівні, зокрема, сучасними мас-спектрометричними методиками. Завдяки отриманим результатам у дисертації визначено молекулярно-фізичні механізми, що пов’язані з біологічною дією низки сполук лікарського призначення: протималярійних агентів артемізинінового ряду, протиінфекційних бісчетвертинних амонієвих сполук та рамноліпідів, протитуберкульозного антибіотика циклосерин, противірусного агенту тилорон, кардіопротекторного препарату флокалін; а також встановлено мас-спектрометричні маркери біологічно важливих молекулярно-фізичних процесів, що відбуваються за участю біологічно активних органічних компонентів атмосферних аерозолів (зокрема моносахаридних ангідридів, поліолів). Для групи протималярійних ліків, у роботі вперше на основі визначення мас-спектрометричних маркерів формування нековалентних комплексів молекул препаратів артемізинінового ряду з Fe(III)-гемом запропоновано фізичний механізм, пов’язаний із протималярійною дією цих агентів. У рамках встановлення молекулярно-фізичних основ показаної в ряді клінічних досліджень протипухлинної активності препаратів артемізинінового ряду, вперше експериментально доведено нековалентне комплексоутворення молекул артемізиніну та дигідроартемізиніну з азотистими основами нуклеїнових кислот: аденіном, цитозином та метилтиміном у полярному середовищі. Завдяки застосуванню комплексного підходу, що поєднує експериментальний метод мас-спектрометрії з іонізацією електророзпиленням та розрахунковий метод DFT, встановлено явище міжмолекулярної конкуренції між артемізиніновими агентами та молекулами препаратів, які належать до класу органічних кислот (аспірин та вітамін С) за нековалентне зв’язування з мембранними фосфоліпідами на прикладі дипальмітоїлфосфатидилхоліну. Встановлені конкурентні процеси вперше запропоновано в якості молекулярно-фізичних механізмів модифікації біологічної активності артемізинінових препаратів та аспірину або вітаміну С при їхньому одночасному застосуванні. При вивченні молекулярних механізмів модифікації біологічної дії протиінфекційних бісчетвертинних амонієвих агентів, уперше виявлено формування стабільних комплексів дикатіонів декаметоксину, етонію, тіонію з аспірином та конкуренцію лікарських сполук різних груп за нековалентне зв’язування з молекулами дипальмітоїлфосфатидилхоліну. В дисертації уперше встановлено специфічне нековалентне зв’язування між молекулами агенту тилорон та нуклеозидом уридином у полярному середовищі, що пропонується в якості молекулярно-фізичного механізму, пов’язаного з противірусною активністю тилорону. У напрямку дослідження серцево-судинних ліків, вперше, базуючись на результатах вивчення міжмолекулярної взаємодії винайденого в Україні кардіопротекторного агенту флокалін з рядом амінокислот, запропоновано фізичний механізм взаємодії препарату з АТФ-чутливим калієвим мембранним каналом. Застосування комплексу мас-спектрометричних методик та розрахункового методу AM1 для дослідження модельних систем, що містили бісчетвертинні амонієві сполуки (декаметоксин, етоній) у сольватному оточенні, дозволило визначити мас-спектрометричні маркери структурної стабільності цих протиінфекційних агентів та показати, що взаємодія дикатіонів цих сполук із компонентами сольватного оточення значно впливає на їхню структурну стабільність. В дисертації розроблена та валідована методика на основі методу ГХ/МС для визначення в складі нековалентних частинок атмосферних аерозолів біологічно активних органічних речовин, зокрема левоглюкозану та інших моносахаридних ангідридів. Завдяки використанню ГХ/МС методики вперше в зразках атмосферних аерозолів ідентифіковано раніше неописані складові – полярні органічні сполуки 2-метилтреїтол та 2-метилеритритол. Ключові слова: біологічно активні речовини, ліки, органічні складові атмосферних аерозолів, міжмолекулярна взаємодія, біомолекули-мішені, нековалентні комплекси, молекулярно-фізичні механізми біологічної дії, модуляція активності ліків, сольватація, м’якоіонізаційна мас-спектрометрія, газова хроматографія/мас-спектрометрія, мас-спектрометричні маркери, квантово-механічні розрахунки.

Читати повністю

Публікації

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Van den Heuvel H., Claeys M. Characterization of noncovalent complexes of antimalarial agents of the artemisinin type and Fe(III)-heme by electrospray ionization mass spectrometry and collisional activation tandem mass spectrometry. J. Am. Soc. Mass Spectrom. 2004. Vol. 15. P. 1181-1190. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jasms.2004.04.030.

Pashynska V. A. Mass spectrometric study of intermolecular interactions between the artemisinin-type agents and nucleobases. Біофізичний вісник. 2009. Т. 22(1). С. 20-28.

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Van den Heuvel H., Cuyckens F., Claeys M. Study of non-covalent complexes formation between the bisquaternary ammonium antimicrobial agent decamethoxinum and membrane phospholipids by elecrtospray ionization and collision-induced dissociation mass spectrometry. Вісник харківського національного університету ім. Каразіна №637. Біофізичний вісник. 2004. Т. 1-2 (14). С. 123-130.

Pashynska V., Kosevich M., Stepanian S., Adamowicz L. Noncovalent complexes of tetramethylammonium with chlorine anion and 2,5-dihydroxybenzoic acid as models of the interaction of quaternary ammonium biologically active compounds with their molecular targets. A theoretical study. Journal of Molecular Structure: THEOCHEM . 2007. Vol. 815. P.55-62. DOI: https://doi.org/10.1016/j.theochem.2007.03.019.

Pashynska V., Boryak O., Kosevich M., Stepanian S., Adamowicz L. Competition between counterions and active protein sites to bind bisquaternary ammonium groups. A combined mass spectrometry and quantum chemistry model study. Eur. Phys. J. D. 2010. Vol. 58. P.287-296. DOI: https://doi.org/10.1140/epjd/e2010-00125-5.

Pashynska V. A. Mass spectrometric study of rhamnolipid biosurfactants and their interactions with cell membrane phospholipids. Biopоlymers and Cell. 2009. Vol. 25, N 6. P. 504-508. DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.0007FE.

Pashynska V. A.,. Zholobak N. M, Kosevich M. V., Gomory A., Holubiev P. K., Marynin A. I. Study of intermolecular interactions of antiviral agent tilorone with RNA and nucleosides. Біофізичний вісник. 2018. Т. 39(1). С. 15-26. DOI: https://doi.org/10.26565/2075-3810-2018-39-02.

Pashynska V., Stepanian S., Gomory A., Vekey K., Adamowicz L. New cardioprotective agent flokalin and its supramolecular complexes with target amino acids: An integrated mass-spectrometry and quantum-chemical study. J. Mol. Struc. 2017. Vol. 1146. P. 441-449. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2017.06.007.

Pashynska V., Stepanian S., Gomory A., Vekey K., Adamowicz L. Competing intermolecular interactions of artemisinin-type agents and aspirin with membrane phospholipids: Combined model mass spectrometry and quantum-chemical study. Chem. Phys. 2015. Vol. 455. P. 81-87. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chemphys.2015.04.014.

Pashynska V., Stepanian S., Gömöry Á., Adamowicz L. What are molecular effects of co-administering vitamin C with artemisinin-type antimalarials? A model mass spectrometry and quantum chemical study. J. Mol. Struc. 2021. Vol. 1232. P. 130039. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molstruc.2021.130039.

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Gomory A., Vekey K. Model mass spectrometric study of competitive interactions of antimicrobial bisquaternary ammonium drugs and aspirin with membrane phospholipids. Biopolymers and Cell. 2013. Vol. 29(2). P. 157-162. DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000814.

Kasian N. A., Pashynska V. A., Vashchenko O. V., Krasnikova A. O., Gomory A., Kosevich M. V., Lisetski L. N. Probing of the combined effect of bisquaternary ammonium antimicrobial agents and acetylsalicylic acid on model phospholipid membranes: differential scanning calorimetry and mass spectrometry studies. Molecular BioSystems. 2014. Vol.10. P. 3155-3162. DOI: 10.1039/c4mb00420e.

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Gomory A. Mass spectrometry study of noncovalent complexes formation of antibiotic cycloserine wіth N-acetyl-D-glucosamine and ascorbic acid. Біофізичний вісник. 2020. Vol. 43. P. 103-110. DOI: https://doi.org/10.26565/2075-3810-2020-43-11.

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Van den Heuvel H., Claeys M. The effect of cone voltage on electrospray mass spectra of the bisquaternary ammonium salt decamethoxinum. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2006. Vol. 20(5). P. 755-763.

Пашинская В. А., Косевич М. В., Степаньян С. Г. Квантовомеханическое исследование структуры гидратированного бисчетвертичного аммониевого соединения декаметоксина. Вісн. Харк. Ун-ту N 49. Біофізичний вісник. 2000. Т. 2(7). С. 29-34.

Pashynska V. A., Kosevich M. V., Gomory A., Vekey K., Claeys M., Chagovets V. V., Pokrovskiy V. A. Variable Electrospray Ionization and Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectra of the Bisquaternery Ammonium Salt Ethonium. Mass Spectrometry & Purification Techniques. 2015. Vol. 1:103. P. 1-9. DOI: 10.4172/2469-9861.1000103.

Kosevich M. V., Boryak O. A., Chagovets V. V., Pashynska V. A., Orlov V. V., Stepanian S. G., Shelkovsky V. S. “Wet chemistry” and crystallochemistry reasons for acidic matrix suppression by quaternary ammonium salts under matrix-assisted laser desorption/ionization conditions. Rapid Commun. Mass Spectrom. 2007. Vol. 21(11). P. 1813-1819. DOI: https://doi.org/10.1002/rcm.3020.

Vashchenko O. V., Pashynska V. A., Kosevich M. V., Panikarskaya V. D., Lisetski L. N. Modulation of bisquaternary ammonium agents affect on model biomembranes by complex formation with an organic anion. Biopolymers and Cell. 2010. Vol. 26, N 6. P. 472-477. DOI: http://dx.doi.org/10.7124/bc.000176.

Pashynska V., Vermeylen R., Vas G., Maenhaut W., Claeys M. Development of a gas chromatography/ion trap mass spectrometry method for determination of levoglucosan and saccharidic compounds in atmospheric aerosols. Application to urban aerosols. J. Mass Spectrom. 2002. Vol. 37. P.1249-1257. DOI: https://doi.org/10.1002/jms.391.

Claeys M., Graham B., Vas G., Wang W., Vermeylen R., Pashynska V., Cafmeyer J., Guyon P., Andreae M., Artaxo P., Maenhaut W. Formation of secondary organic aerosols through photooxidation of isoprene. Science. 2004. Vol. 303. P. 1173-1176. DOI: 10.1126/science.1092805.

Decesari S., Fuzzi S., Facchini M.C., Mircea M., Emblico L., Cavalli F., Maenhaut W., Chi X., Schkolnik G., Falkovich A., Rudich Y., Claeys M., Pashynska V., Vas G., Kourtchev I., Vermeylen R., Hoffer A., Andreae M.O., Tagliavini E., Moretti F., Artaxo P. Characterization of the organic composition of aerosols from Rondônia, Brazil, during the LBA-SMOCC 2002 experiment and its representation through model compounds. Atmos. Сhem. Phys. 2006. Vol. 6. P. 375-402. DOI: https://doi.org/10.5194/acp-6-375-2006.

Claeys M., Kourtchev I., Pashynska V., Vas G., Vermeylen R., Wang W., Cafmeyer J., Chi X., Artaxo P., Andreao M.O., Maenhaut W. Polar organic marker compounds in atmospheric aerosols during the LBA-SMOCC 2002 biomass burning experiment in Rondônia, Brasil: sources and source processes, time series, diel variations and size distributions. Atmos. Chem.Phys. 2010. Vol.10. P. 9319-9331. DOI: https://doi.org/10.5194/acp-10-9319-2010.

Читати повністю

Схожі дисертації

0523U100227

Ноздренко Дмитро Миколайович

Механокінетика скорочення скелетних м’язів за експериментальних патологій та дії вуглецевих наночастинок

0523U100121

Перепелиця Сергій Миколайович

Структура та динаміка впорядкування протийонів навколо подвійної спіралі ДНК

0521U102121

Берест Володимир Петрович

Біофізичні властивості природних мембранотропних пептидів

0521U101933

Гнатюк Олена Петрівна

Спектроскопічні маркери взаємодії біологічних макромолекул, клітин та тканин з протипухлинними препаратами та наноструктурами

0421U102953

Кожешкурт Валентин Олександрович

Взаємозв’язок електропровідності біологічних середовищ з функціональною активністю