Slyvka N. Synthesis, structural modification and biological activity of functional derivatives of hydrogenated thiazoles, imidazo[2,1-b]thiazoles, and (benz)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines

Українська версія

Thesis for the degree of Doctor of Science (DSc)

State registration number

0524U000200

Thesis Registration Form

0524U000200.pdf

Applicant for

Specialization

  • 02.00.03 - Органічна хімія

19-06-2024

Specialized Academic Board

Д 26.217.01

Institute of Organic Chemistry NAS of Ukraine

Essay

The thesis is devoted to the development of a methodology for the synthesis of new partially hydrogenated derivatives of thiazoles, imidazo[2,1-b]thiazoles, and (benz)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines and their targeted structural modification to produce potentially bioactive substances. For this purpose, three chemotypes of heterocycles with related cyclic fragments, the specifics of their preparation and reactivity in the processes of nucleophilic substitution, oxidation, cyclocondensation and cycloaddition were studied. It was shown that the reactions of electrophilic intramolecular cyclization of N-allyl-thioamides, salt-like N,S-ketene acetals and 5-(N-allyl-thiocarbamoyl)barbituric acids with halogens, N-bromosuccinimide, phosphoric acid; 3-allyl-5,5-R,R-2-thioxoimidazolidin-4-ones with halogens and polyphosphoric acid, and 2-alkenylthioimidazoles with halogens are an effective method for the synthesis of new derivatives of 5-(halogenomethyl, methyl)-2-ylidenethiazolidines, 5-methyl-(thiazolidin-2-ylidene)ketones, 2-(methyl, halomethyl)imidazo[2,1-b]thiazoles and 3-(halogenomethyl, halo)imidazo[2,1-b]-[1,3](thiazole)thiazines. Effective and convenient methods of annelation of pyrrole, pyridine-5-one, and pyrimidine-5-one rings to thiazolidine nuclei were proposed. Particularities of the interaction of 5-methyl-(thiazolidin-2-ylidene)ketones with α-chlorobenzyl isocyanates in the presence of N,N'-diisopropylethylamine (DIPEA) were determined, and it was established that such a reaction proceeds according to the scheme of [N–C=C]+[C=N–C]-cyclocondensation and leads to the formation of a mixture of diastereomeric 8-substituted-2-methyl-7-aryl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-thiazolo[3,2-c]pyrimidines-5-ones that were isolated. 2-Azidomethylimidazo[2,1-b]thiazoles were used to construct derivatives of hybrid systems with a 1,2,3-triazole core using a Cu-catalyzed click reaction with propargyl alcohol and [3+2]-Huisgen cycloaddition with N-phenylmaleinimide. Unlike Cu-catalyzed reaction, the interaction of 2-azidomethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles with N-phenyl-maleimide in boiling benzene is regioselective and leads to the formation of only one pair of isomeric products, (imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl)methyl)-1,6a-dihydropyrrolo[3,4-d]-[1,2,3]triazole-4,6(3aH,5H)-diones. It was found that the reaction in higher-boiling toluene is accompanied by the extrusion of a nitrogen molecule with the formation of an enamine-amino derivative of imidazo[2,1-b]thiazole. Modification of the position 6 of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-5(6H)-ones with aromatic aldehydes was successfully used for the synthesis of previously unknown arylidene derivatives of imidazo[2,1-b]thiazole. It was also established that this position is a priority in the Vilsmeier-Haack reaction with the DMF/POCl3 complex and in the condensation with dimethylformamide dimethyl acetal. The reaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-5(6H)-one with a number of aliphatic and aromatic amines was studied in detail. It is characterized by the selective opening of the imidazole ring with the formation of thiazolidine-containing glycinamides, the structure of which was reliably confirmed by a comprehensive physico-chemical study, including X-ray structure analysis. It was shown that the nature of the substituents at position 6 of the imidazothiazole nucleus determines the direction of the aminolysis reaction. For instance, 6,6-dimethyl(diphenyl)- and 6-propan-2-ilidene derivatives of 2-methylimidazothiazole do not react with amines either at room temperature or in boiling dioxane, whereas 6-arylidene-2-methylimidazothiazoles upon interaction with N-nucleophiles undergo the opening of the thiazole ring with the formation of the corresponding disulfides already at room temperature. A new effective method is proposed for the synthesis of spiro[imidazo[2,1-b]thiazole-6,3'-pyrrolidine] derivatives based on the [2+3]-cycloaddition of symmetric N-alkylazomethynylides obtained in situ to the ylidene fragment of 2-methyl-6-arylidene-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles. A simple option for the use of 2-(chloromethyl)oxirane in reactions with substituted 2-thio(benzo)imidazoles is presented for the synthesis of annelated 3-hydroxy-(2,3-diphenyl)(benz)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines, which were transformed to respective (benzo[4,5]imidazo[2,1-b][1,3]thiazinyl)methanesulfonates. Pyridinyloxy-substituted (benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines were found as convenient subjects for investigation of their oxidation processes. An appropriate selection of oxidant and reaction conditions enabled selective results in oxidation products, respective sulfoxides, sulfones and N-oxides of pyridinyloxy-substituted (benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazines. Among the synthesized compounds, a number of substances with potential antimicrobial, antiexudative, antioxidant, and growth-regulating activities were identified.

Read more

Research papers

1. Геваза Ю.І., Сливка Н.Ю., Ткачук В.М. Одержання конденсованих похідних 1,1-діоксотіазино[2,3-b]імідазолу. Науковий вісник Волинського національного університету ім. Лесі Українки. Серія хімічні науки. Луцьк. 2010, 16, 72-76;

2. Геваза Ю.І., Сливка Н.Ю., Хартонюк Т.В. Одержання конденсованих сполук на основі 4,5-дифеніл-2-тіоімідазолу. Науковий вісник Волинського національного університету ім. Лесі Українки. Серія хімічні науки. Луцьк. 2011, 14, 78-82;

3. Салієва Л.М., Сливка Н.Ю., Васькевич Р.І., Вовк М.В. Синтез похідних 2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазолу електрофільною циклізацією 3-аліл-2-тіоксоімідазолідин-4-онів. Укр. хім. журн. 2016, 82, 5-6, 64-68;

4. Салієва Л.М., Грозав А.М., Яковичук Н.Д., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. Синтез, протигрибкова та антибактеріальна активність N1-заміщених N2-(4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл)гліцинамідів. Журн. орг. фарм. хім. 2017, 15, 3, 55-60;

5. Літвінчук М.Б., Бентя А.В., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. 5-Функціоналізовані (1,3-тіазолідин-2-іліден)піримідин-2,4,6-триони. Укр. хім. журнал. 2017, 83, 10, 90-99;

6. Saliyeva L.N., Slyvka N.Yu., Mel'nyk D.A., Rusanov E.B., Vas’kevych R.I., Vovk M.V. Synthesis of spiro[imidazo[2,1-b][1,3]thiazole-6,3'-pyrrolidine]derivatives. Chem. Heterocyclіс Comp. 2018, 54, 2, 130-137;

7. Lytvynchuk M.B., Bentya А.V., Slyvka N.Y., Vovk M.V. Synthesis and functionalization of 2-alkylidene-5-(bromomethyl)-2,3-dihydro-1,3-thiazole derivatives. Chem. Heterocyclіс Comp. 2018, 54, 5, 559-567;

8. Saliyeva L.N., Slyvka N.Yu., Rusanov E.B., Vas’kevych R.I., Vovk M.V. Unexpected aminolysis reaction of 2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]¬[1,3]thiazol-5(6Н)-one. Chem. Heterocyclіс Comp. 2018, 54, 9, 902-904;

9. Салієва Л.М., Васькевич Р.І., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. Синтез і структурна функціоналізація 6-заміщених 2,3-дигідроімідазо[2,1-b][1,3]тіазол-5-онів. Журн. орг. фарм. хім. 2018, 16, 2, 31-41;

10. Літвінчук М.Б., Бентя А.В., Грозав А.М., Яковичук Н.Д., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. 5-Сульфурофункціоналізовані (1,3-тіазолідин-2-іліден)піримідин-2,4,6-тріони та їх антимікробна активність. Журн. орг. фарм. хімії. 2018, 16, 3, 39-44;

11. Літвінчук М.Б., Бентя А.В., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. Синтез та циклофункціоналізація (1,3-тіазолідин-2-іліден)кетонів. Журн. орг. фарм. хімії. 2018, 16, 4, 18-27;

12. Боровик П.В., Літвінчук М.Б., Бентя А.В., Орисик С.І., Зборовський Ю.Л., Сливка Н.Ю., Орисик В.В., Пехньо В.І., Вовк М.В. Комплекси Zn(II) і Ag(I) із N-алілтіоамідами піримідиніл(циклогексеніл)карбонових кислот та продуктами їх протоно- і йодоциклізації. Укр. хім. журнал. 2019, 85 (3), 3-19;

13. Lytvynchuk M.B., Bentya А.V., Slyvka N.Y., Rusanov E.V., Vovk M.V. A convenient method of synthesis of 8-acyl-2,3,6,7-tetrahydro-5H-[1,3]thiazolo¬[3,2 c]pyrimidin-5-ones. Chem. Heterocyclіс Comp. 2020. 56, 1, 101-107;

14. Lytvynchuk M.B., Bentya А.V., Slyvka N.Y., Vovk M.V. 2-Ylidene-1,3-thiazolidines and their nonhydrogenated analogs: methods of syntesis and chemical properties. Chem. Heterocyclіс Comp. 2020, 56, 9, 1130-1145;

15. Saliyeva L.N., Diachenko I.V., Vas'kevich R.I., Slyvka N.Yu., Vovk M.V. Imidazothiazoles and their hydrogenated analogs: methods of synthesis and biomedical potential. Chem. Heterocyclic Comp. 2020, 56, 11, 1394-1407;

16. Салієва Л.М., Голота С.М., Грозав А.М., Яковичук Н.Д., Лукащук М.М., Марушко Л.П., Сливка Н.Ю., Вовк М.В. Синтез, антиексудативна та антимікробна активність 6-арилідензаміщених імідазо[2,1-b]тіазолів. Журнал орг. фарм. хім. 2021, 19, 2, 29-35;

17. Салієва Л., Сливка Н., Вовк М. Аміноліз 6-заміщених 2-метил-2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолів. Проблеми хімії та сталого розвитку. 2021, 3, 51-56;

18. Сливка Н., Салієва Л., Кадикало Е., Бортнік Т., Вовк М. Рістінгібуюча активність (2-піридинілокси)заміщених (бензо)імідазо[2,1-b][1,3]тіазинів. Проблеми хімії та сталого розвитку. 2021, 4, 52-61;

19. Сливка Н., Салієва Л., Голота С., Жилко В., Хилюк Д., Вовк М. Докінгові дослідження механізму дії потенційного нестероїдного протизапального агенту 3-((3,5-дихлорпіридин-2-іл)окси)-3,4-дигідро-2H-бензо[4,5]імідазо¬[2,1 b][1,3]тіазину. Проблеми хімії та сталого розвитку. 2022, 2, 61-68;

20. Салієва Л., Сливка Н., Марушко Л., Комаровська-Порохнявець О., Толмачова В., Коваленко Н., Вовк М. Оцінка бактерицидної та фунгіцидної активності сірковмісних 2,3-дигідроімідазо[2,1-b]тіазолів. Проблеми хімії та сталого розвитку. 2022, 4, 91-96;

21. Сливка Н., Салієва Л., Голота С., Кадикало Е., Марушко Л., Вовк М. Синтез та антиексудативна активність N-оксидів 4-піридинілоксизаміщених (бенз)імідазо[2,1-b][1,3]тіазинів. Праці НТШ. Хім. наук. 2022, Т. LXX, С. 102–109;

22. Saliyeva L., Holota S., Grozav A., Yakovychuk N., Litvinchuk M., Slyvka N., Vovk M. Synthesis and Evaluation of Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity of 6-aryliden-2-methyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]thiazoles. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2022, 12, 1, 292-303;

23. Saliyeva L., Slyvka N., Holota S., Grozav A., Yakovychuk N., Litvinchuk M., Vovk M. Synthesis and evaluation of bioactivity of 6-[(2-pyridinyloxy)]¬(benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazine derivatives. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2022, 12, 4, 5031-5044;

24. Сливка Н.Ю., Салієва Л.М., Кадикало E.М., Бортнік T.П., Літвінчук М.Б., Вовк М.В. Синтез і рістрегулююча активність феноксизаміщених (бензо)імідазо[2,1-b][1,3]тіазинів. Питання хімії та хімічної технології. 2022, 4, С. 61-68;

25. Slyvka N.Yu., Holota S.M., Saliyeva L.M., Kadykalo E.M., Kolishetska M.A., Vovk M.V. Evaluation of antioxidant activity of derivatives with 6,7-dihydro-5Himidazo[2,1-b][1,3]thiazine scaffold. Biopolymers and Cell. 2022, 38, 3, 205-211;

26. Сливка Н.Ю., Салієва Л.М., Літвінчук М.Б., Грозав А.M., Яковичук Н.Д., Вовк М.В. Регіоселективний синтез нових (імідазо[2,1-b][1,3]-тіазин-6-іл)-1,2,3-триазоло-5-карбоксилатів як потенційних антимікробних агентів. Питання хімії та хімічної технології. 2023, 5, С. 114-122;

27. Сливка Н., Салієва Л., Вовк М. Реакція [3+2]-циклоприєднання у синтезі нових (бенз)імідазо[2,1-b][1,3]тіазиніл-1,6a-дигідропіроло[3,4-d][1,2,3]триазол-4,6(3aH,5H)діонів. Праці НТШ Хім. науки. 2023, Т. LXXIII, C. 79–85;

28. Сливка Н., Салієва Л., Кадикало Е., Бортнік Т., Толмачова В., Ковтун О., Вовк М. Оцінка ефективності використання (піридин-4-іл)оксизаміщених імідазо[2,1-b][1,3]тіазинів як інгібіторів росту Cucumis Sativus. Проблеми хімії та сталого розвитку. 2023, 3, 32-40;

29. Slyvka N., Saliyeva L., Litvinchuk M., Shishkina S., Vovk M. Features of (benzo)imidazo[2,1-b][1,3]thiazine mezylates reaction with nucleophilic reagents. Сhemistry and Chemical Technology. 2023, 17, 3, 542–548;

30. Slyvka N., Saliyeva L., Holota S., Tkachuk V., Vaskevych A., Vaskevych R., Vovk M. Convenient Synthesis of 4-pyridinyloxy-Modified imidazo[2,1-b][1,3]thiazines as Potential Antiinflammatory Agents. Biointerface Research in Applied Chemistry. 2023, 13, 2, 183;

31. Slyvka N., Saliyeva L., Holota S., Litvinchuk M., Shishkina S., Vovk M. Synthesis and anti-inflammatory activity of S-oxides of pyridinyloxy substituted imidazo[2,1-b][1,3]thiazines. Current Chemistry Letters. 2023, 12, 2, 335-342;

32. Saliyeva L.M., Slyvka N.Y., Кorotkykh M.I., Vovk M.V. Methods for the synthesis of imidazo[2,1-b][1,3]thiazines, their annulated and hydrogenated analogs. Chem. Heterocyclic Comp. 2023, 59, 6-7, 368–385;

33. Slyvka N., Saliyeva L., Holota S., Khyluk D., Tkachuk V., Vovk M. Sulfones of Pyridinyloxy-Substituted Imidazo[2,1-b][1,3]thiazines: Synthesis, Anti-Inflammatory Activity Evaluation In Vivo and Docking Studies. Letters in Drug Design & Discovery, 2023, 20, 1867-1875;

Read more

Files

autoreferat-Referat_Slyvka.pdf

ВОЛИНСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ_Сливка Н-.pdf

Similar theses

0524U000215

Roman V. Rodik

Synthesis, structure, physico-chemical properties and bioactivity of aminocalixarene derivatives

0524U000098

Serhii O. Cherenok

Calixarenephosphonic acids. Synthesis, structure and properties.

0424U000010

Volodymyr V. Burianov

Development of new catalytic systems for efficient heterogeneous hydrogenation of quinoline derivatives

0423U100213

Basil I. Shupeniuk

Synthesis and properties of triazenes based on 4-substituted 9,10-anthracenedione derivatives

0421U103476

Gaidarzhy Ivan I.

Synthesis and properties of aliphatic perfluoroalkoxyalkylamines and perfluoroalkoxybenzoic acids