Гурмач В. В. Пошку in Silico лігандів для доменів SH2

Дисертація присвячена створенню цільової бібліотеки потенційних лігандів доменів SH2 та їх біологічній перевірці. Проаналізовано усі наявні домени SH2 та їх комплекси з нативними лігандами, зокрема виявлено 56 структур з унікальними амінокислотними послідовностями, які поділили на 6 груп та 8 репрезентативних кишені зв’язування. Встановлено чотири ключові точки зв’язування лігандів у кишені зв’язування доменів SH2. Отримано чотири моделі докінгу “домен SH2-ліганд”: практично всюди ліганд щільно заповнює сайт зв’язування. Загалом отримали три бібліотеки потенційних лігандів доменів SH2, які містили 1015, 3018 і 10463 структур. Серед них виділили усі активні і неактивні речовини щодо доменів SH2 та побудували дев’ять унікальних фармакофорних моделей. Також побудували GTM модель передбачення активності потенційних лігандів. Виділили декілька різних хемотипів речовин, здатних імітувати фосфорильований тирозин. У біологічному тесті оцінили інгібуючий ефект потенційних лігандів доменів SH2 на проліферацію пухлинних клітин та кіназну активність Btk та Syk кіназ людини.