Єгорова О. В. Високоафінна позитивна модуляція кальцієвих каналів P-типу агоністами м-опіоїдних рецепторів

У дисертаційній роботі вперше показано, що в модуляції кальцієвих каналів Р-типу агоністами µ-опіоїдних рецепторів (MOP)приймає участь високоафінний центр зв'язування, який або розташований на самому каналі, або алостерично взаємодіє з ним. Ми також не виключаємо, що агоністи опіоїдних рецепторів безпосередньо взаємодіють з модулюючим сайтом в межах P-каналу. Проведені дослідження на гостроізольованих нейронахПуркіньє мозочку щурів показали, що селективний агоніст МОР DAMGO (10 нМ) викликав невелику, але статистично достовірну потенціацію струму, який проходить через Р-тип кальцієвих каналів (10±1%, n=27, p<0.001). Ефект був швидким (менше ніж 10 сек.) та повністю зворотнім, а також концентраційно- та потенціалозалежним. EC50 ефекту DAMGO становить 1.3±0.4 нМ, насичуюча концентрація-100 нМ. У наданій роботі було показано, що механізми, які приймають участь у модуляції опіоїдами Р-струму, відмінні від добре відомих механізмів за участю G-білків, або процесів залежних від фосфорилювання. Разом, опіоїди викликають двосторонні ефекти на кальцієві канали P-типу: блокування через G-білок опосередкований шлях, який активується м-опіоїдними рецепторами або через безпосередній вплив на P-канали. Наші дані не виключають, що опіоїди можуть взаємодіяти як з м-, так і з іншими опіоїдними рецепторами в тій же самій клітині викликаючи конкуруючі ефекти на кальцієвих каналах P-типу. Вищенаведене вказує на існування принципово нового механізму регуляції кальцієвих каналів Результати дисертаційної роботи насамперед мають фундаментальний інтерес, оскільки отримані принципово нові дані про модулюючу дію агоністів опіоїдних рецепторів на високопороговий кальцієвий струм Р-типу. Ці дані є важливими для формування більш повних уявлень про механізми, що здійснюють регуляцію високопорогових кальцієвих каналів, а також для пошуку нових шляхів спрямованого фармакологічного впливу на них. Характерна модуляція опіоїдами кальцієвих каналів може виявитись зручним фармакологічним інструментом для специфічної регуляції мозкової діяльності.