Легка Л. В. Функціональні взаємозв'язки між структурою і протипухлинною активністю антибіотиків родини ландоміцинів

Мета роботи: порівняння структурно-функціональних взаємозв'язків у протипухлинній дії різних представників родини ландоміцинових антибіотиків in vitro, а також дослідження сигнальних механізмів загибелі клітин за їх дії і з'ясування впливу ландоміцинів на пухлинні клітини in vivo. Об'єкт дослідження: апоптоз, індукований ландоміцинами у пухлинних клітинах. Методи дослідження: клітинно-біологічні, молекулярно-біологічні і біохімічні. Встановлено, що цитотоксична активність досліджуваних сполук прямо пропорційно залежала від довжини їхнього олігосахаридного ланцюга. Значення ІС50 ландоміцинів, які не містили 11-OH групи у молекулі аглікону, значно (у 2-5 раз) знижувалася, порівняно з їхніми аналогами, в яких вона наявна. Досліджувані сполуки здатні ефективно долати множинну медикаментозну резистентність пухлинних клітин до хіміотерапії, спричинену надекспресією транспортних систем АВС (P-gp, MRP1, BCRP, LRP1), надекспресією МЕК1/2 кінази чи нокаутом генів, білки яких задіяні у регуляції клітинного циклу та апоптозу. Проапоптична дія ландоміцинів супроводжується ранньою (вже протягом 1-ої год) генерацією активних форм кисню (пероксиду водню). Дегідрогеназа NQO1 відіграє важливу роль у продукції пероксиду водню пухлинними клітинами за дії ландоміцинів. Внутрішньоклітинною молекулярною мішенню ландоміцинів є ефекторна каспаза 7, задіяна в апоптозі, рання (1 год) активація якої відбувається перед активацією інших ефекторних та ініціаторних каспаз. Ландоміцин А - найактивніший представник родини ландоміцинів - суттєво інгібує ріст асцитної лімфоми NK/Ly та меланоми B16F10 у мишей-пухлиноносіїв, значно покращуючи їхній фізіологічний стан і продовжуючи тривалість життя.