Лук'янова Н. Ю. Експериментальне обгрунтування ефективності використання феромагнітного нанокомпозиту у подоланні резистентності пухлинних клітин до цисплатину

Дисертація присвячена актуальній проблемі онкології - підвищенню вибірковості дії цисплатину на підставі використання нанокомпозиту для фармакологічної корекції обміну ендогенного заліза в клітинах з фенотипом медикаментозної резистентності. В експериментальних системах in vitro та in vivo доведено, що важливою складовою формування медикаментозної резистентності до цисплатину є порушення обміну ендогенного заліза в пухлинних клітинах. Визначені порушення мають однакову спрямованість та свідчать про підвищену потребу резистентних клітин до іонів заліза. Розроблено технологію створення нанокомпозиту, що містить наночастинки феромагнетику і цисплатин. В експериментах in vivo та in vitro доведено, що нанокомпозит порівняно з цисплатином має більший цитотоксичний ефект при дії на чутливі і резистентні пухлинні клітини. Визначено, що нанокомпозит здатний гальмувати ріст резистентної до цисплатину карциноми Герена на 40% (p<0,05), в той час як застосування офіцинальної форми цитостатику лише на 2%. Показано, що прояви побічної дії нанокомпозиту на організм тварин (нефро-, гепато- та генотоксичність) не перевищують показників токсичності цисплатину. Токсичність нанокомпозиту на клітини органів ретикуло-ендотеліальної системи, печінки та системи крові є толерантнішою за дію цисплатину. В системі in vitro встановлено, що в механізмах реалізації апоптичної програми під впливом нанокомпозиту суттєву роль відіграють порушення обміну ендогенного заліза. Наслідком оксидативного стресу під впливом нанокомпозиту у клітинах резистентної лінії є ініціація апоптозу, посилення процесів перекисного окислення ліпідів, що викликає структурно-функціональні перебудови біологічних мембран та сприяє зниженню їх інвазивного потенціалу. Вперше експериментально обгрунтовано засади нової стратегії подолання резистентності злоякісних пухлин до цисплатину шляхом фармакологічної корекції обміну ендогенного заліза, що забезпечується застосуванням нанокомпозиту, який містить наночастинки феромагнетику та цисплатин.