Копач О. В. Клітинні та молекулярні спільнальні механізми ноцицепції як мішені для корегування хронічних больових синдромів

У роботі представлено комплексне дослідження клітинних та молекулярних механізмів, що залучені у підтримання хронічного болю різного генезу у нейронних мережах дорзального рогу (ДР) спинного мозку. Продемонстровано, що порушення динамічного обігу (трафікінгу) AMPA- рецепторів, які містять GluR1 та GluR2 субодиниці, у синапсах та позасинаптичних ділянках мембрани нейронів ДР лежать в основі розвитку та підтримання хронічного болю. Встановлений молекулярний механізм таких порушень при периферичному запаленні та охарактеризовано каскад внутрішньоклітинних білків (старгазин, ABP/GRIP, PICK1), які залучені у регуляцію обігу AMPA-рецепторів між синаптичною та позасинаптичними мембранами за участю ключового ферменту протеїнкінази С підтипу α (РKСα). Експериментально продемонстровано, що порушення трафікінгу AMPA- рецепторів призводить до змін у балансі між синаптичним збудженням та гальмуванням у мережах ДР, що спричиняє довготривалу збудливість ДР спинного мозку – феномен центральної сенситизації. Останній, як вважається, опосередковує розвиток і підтримання хронічного болю різного генезу. Вперше продемонстровано клітинноспецифічність порушень трафікінгу AMPA- рецепторів у сенсорних нейронах та зміщення балансу між синаптичним збудженням та гальмуванням у мережах ДР спинного мозку. Виявлені зміни вперше в світі демонструють причинно-наслідкові зв’язки між порушеннями регуляції динамічного обігу AMPA-рецепторів на клітинному рівні та розвитком і підтриманням хронічного болю. Розроблено та експериментально обґрунтувано новий підхід для потенційно нової терапії хронічних больових синдромів із врахуванням ключової ролі спінальних механізмів у підтриманні хронічного болю різного походження. В основі такого підходу лежить корегування порушень у ланці молекулярного каскаду, що опосередковує регулювання трафікінгу AMPA-рецепторів у сенсорних нейронах ДР спинного мозку. Уперше продемонстровано терапевтичні ефекти фармакологічного 35 блокування Ca2+-проникних AMPA-рецепторів високоселективними сполуками- інгібіторами нового покоління (активаційнозалежними блокаторами ІЕМ-1460 та ІЕМ-1925) на полегшення больового синдрому із мінімальними побічними ефектами. Вперше застосовано генну терапію хронічного болю в експериментальній моделі CFA-індукованого периферичного запалення і доведено терапевтичну доцільність корегування порушень молекулярного механізму регуляції трафікінгу AMPA-рецепторів у нейронах ДР спинного мозку при тривалому периферичному запаленні. Науково обґрунтовано терапевтичні ефекти на клітинному рівні.