Мальченко О. В. Пошук нових аналгетиків серед N-арил(гетарил)-4-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів та їх структурно близьких аналогів (експериментальне дослідження)

В роботі вперше на моделі карагенінового набряку у щурів проведено фармакологічний скринінг серед великої групи N-арил(гетарил)-заміщених 4-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів, їх близьких структурних аналогів і деяких поліморфних модифікацій, виявлено найбільш активні сполуки, які доцільно вивчати в якості засобів із аналгетичною та протизапальною діями. Найбільш активною та безпечною виявилась N-(4-метоксибензил)-4-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміду (сполука NI-9), яка за цими показниками перевершувала референс-препарати диклофенак та мелоксикам. За результатами молекулярного докінгу спрогнозовано високу ступінь афінітету та вірогідність реалізації аналгетичного та протизапального ефектів цієї сполуки за рахунок інгібування ензиму ЦОГ-2. Отримано нові дані щодо аналгетичної активності сполуки NI-9 на моделях больових синдромів соматичного, вісцерального та нейропатичного походження. Дослідження ульцерогенного потенціалу сполуки довело її високий ступінь безпечності щодо шлунково-кишкового тракту, за яким вона перевершує мелоксикам. Доповнено наукові дані щодо молекулярних механізмів пошкоджуючого впливу похідних бензотіазин-3-карбонових кислот на ШКТ, які включали депримуючий вплив на різні рівні захисту шлунка. За впливом на процеси пероксидації ліпідів і білків та продукцію слизу сполука NI-9 вірогідно поступалась мелоксикаму, тоді як за впливом на фосфоліпідний бішар мембран слизової оболонки шлунка ці сполуки були співставними. Сполука NI-9, на відміну від мелоксикаму, не викликала змін вмісту нітратів і нітритів та рівня H2S в слизовій оболонці шлунка, не впливала на чутливість мезентеріальних артерій до вазорелаксуючої дії H2S. Вперше показано, що в механізмах антиноцицептивної дії сполуки NI-9 не залучена опіоідергічна система, натомість доведена участь альфа1- та альфа2-адренорецепторів, холінергічних, дофамінових та частково - NMDA-рецепторів.