Бондаренко П. С. Експериментальне дослідження фармакодинаміки та фармакокінетики кристалічних форм похідних 4-R-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонових кислот

В скринінгових дослідженнях на моделі карагенінового набряку у щурів вперше показано, що серед похідних 4-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти найкращу аналгетичну та протизапальну дію виявляє моноклінна форма, отримана шляхом гетерогенної кристалізації з етанолом. В процесі хімічного синтезу N-(4-трифлуорометилфеніл)-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміду були виявлені кристали з різним габітусом: палички (сполука А), пластини (Сполука В) та блоки (сполука С). Вивчення аналгетичної властивості сполук А, В та С на різних моделях больової перцепції («оцтово-кислі корчі» у мишей, «гаряча пластинка», «tail-flick», електричне подразнення кореня хвоста та діабетична полінейропатія у щурів) показало, що найбільш швидку та потужну дію виявляє сполука В. Вперше проведена оцінка ефективності та безпечності трьох кристалічних поліморфних форм бензотіазин-3-карбоксаміду за їх перорального введення у щурів показала, що за широтою терапевтичного індексу та коефіцієнту безпечності найкращою виявилась поліморфна форма у вигляді пластинок (сполука В), яка і була обрана як сполука-лідер для подальших досліджень. Аналіз фармакокінетичних параметрів показав, що у сполуки В реєструється статистично вірогідно більший ступінь абсорбції, вищий показник максимальної концентрації та більш швидкий час її досягнення та більшу біодоступність. Водночас, сполука В відрізняється більш швидкою елімінацією. Поліморфна сполука В здатна усувати всі компоненти запальної реакції (альтерацію, ексудацію та проліферацію) і за ефективністю співставляється, а подекуди перевершує мелоксикам. На моделі адʼювантного артриту двотижневе введення сполуки В зменшувало набряк ураженої кінцівки та гематологічні ознаки запалення. Сполука В також пригнічувала рівень IL-1β та активність PgH-синтази, а також більш виразно, ніж мелоксикам знижувала продукцію нітроген монооксиду та гідроген сульфіду в гомогенаті СОШ.