Дисертація присвячена вирішенню актуального наукового завдання сучасної нейробіології вивченню морфо-функціональних змін у нейронах та нейроглії вентромедіального ядра гіпоталамусу щурів із експериментальною моделлю цукрового діабету 2 типу, зокрема стресу ендоплазматичного ретикулуму нейронів, нейрогліозу, апоптозу й аутофагії нейронів та впливу комбінованого введення метформіну і натрію пропіонату на вказані процеси для подальшої перспективи розробки фармакологічних схем нейропротекції на тлі діабетичної енцефалопатії. Ожиріння, метаболічний синдром (МС) та цукровий діабет 2 типу (ЦД2), визнані актуальною проблемою здоров’я населення у 21 столітті. Генетичні та молекулярні фактори, вплив середовища, харчування, поведінки, способу життя сприяють поглибленню МС до ЦД2 і розвитку ряду ускладнень, зокрема діабетичної нейропатії, енцефалопатії, що суттєво знижує якість життя пацієнтів, призводить до драматичних наслідків [104, 34, 15, 54]. Однак патогенетичні ланки пошкодження нейронів під впливом комбінованого порушення глюкозного та ліпідного гомеостазу залишаються не вивченими [21, 29]. Дослідження на тваринних моделях відкривають шлях до аналізу внутрішньоклітинних механізмів мозкової регуляції гомеостазу, перш за все гіпоталамічних структур, надають можливість досліджувати порушення центральної ланки на тлі несприятливого впливу ЦД2, і також окреслюють напрямки нових варіантів лікування [87]. Центром регуляції обміну речовин організму є гіпоталамус [50, 56, 62]. Головними структурами які визначають центральні механізми регуляції рівня глюкози та ліпідів для забезпечення енергетичного балансу відповідно потреб організму є нейрони: вентромедіального (VMH), латерального та аркуатного ядер. Дизрегуляція функцій гіпоталамічних ядер призводить до порушення метаболізму глюкози та розвитку ЦД2. Причиною вважають запалення нервової тканини низького ступеня, яке розповсюджується зокрема на гіпоталамус, виникнення резистентності нейронів гіпоталамуса до лептину та порушення нейрогенезу [21, 30, 133, 175]. Нейробіологічна основа лептинорезистентності залишається остаточно нез’ясованою і розглядається гіпотеза про шляхи формування стану: запалення в області гіпоталамічних ядер; порушення аутофагії нейронів; стрес ендоплазматичного ретикулума (EР) у нейронах [49, 57, 125, 152]. Стрес ЕР активує сигнальну систему у вигляді відгуку неструктурованих протеїнів (UPR) [42]. Тому, наше дослідження було присвячено вивченню структурних змін ЕР в нейронах VMH щурів, показників системи UPR, пов’язаними з дисбалансом внутрішньоклітинного гомеостазу, апоптозом й аутофагією нейронів на тлі експериментального ЦД2. Для корекції порушень в нервовій тканині, викликаних ЦД2, ми обрали метформін – традиційний лікарський засіб, що вважається «золотим стандартом» лікування ЦД2 та натрію пропіонат (надалі, пропіонат) сіль пропіонової кислоти (коротколанцюгової жирної кислоти), яка є дієтичною добавкою і призначається як додатковий компонент лікування пацієнтів із нейродегенеративними (аутоімунними) захворюваннями [24, 64, 144]. Механізм впливу пропіонату на нейрони гіпоталамусу не відомий і активно вивчається. Вважається, що пропіонат, при надходженні у кишечник, стимулює імунні клітини, зокрема Т-лімфоцити стінки кишечника, викликає синтез нейромедіаторів, цитокінів, гормонів, які акцептуються нейроглією, що пригнічує демієлінізацію і опосередковано впливає на властивості нейронів [14, 45, 58, 144, 165].
Метою роботи було вивчення морфо-функціональних змін нейронів та нейроглії вентромедіального ядра гіпоталамуса за умов експериментального цукрового діабету 2 типу і його корекції. Завдання дослідження:
1. Визначити найбільш ефективний шлях відтворення експериментальної моделі ЦД2 на щурах через вивчення біохімічних показників та спектру жирних кислот в тканинах тварин.
2. Дослідити ультраструктурні зміни нейронів та нейроглії вентромедіального ядра гіпоталамуса (VMH) щурів із ЦД2 та за умов його корекції.
3. Вивчити функціональний стан ендоплазматичного ретикулуму нейронів VMH щурів із ЦД2 та за умов його корекції шляхом дослідження показників UPR-системи (протеїнів GRP78; PERK; ATF6; IRE-1).
4. Дослідити морфо-функціональні маркери нейроглії (Iba-1; GFAP ZO-1) в зоні VMH на тлі ЦД2 та за умов його корекції.
5. Вивчити морфо-функціональні маркери аутофагії (LC3; Beclin-1) й апоптозу (Bcl_xl; BAX; Caspase-3) в зоні VMH щурів із ЦД2 та за умов його корекції.
6. Сформувати концепцію фармакологічного впливу комбінованого введення метформіну з пропіонатом на стан нейронів і нейроглії вентромедіального ядра гіпоталамуса для подальшої перспективи використання вказаних препаратів на тлі ЦД2.
