Дисертаційна робота присвячена спрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло-[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних з використанням методології in silico, in vitro та in vivo, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей та протизапальної активності, встановленню закономірностей «будова-дія», дослідженню впливу активних сполук на рівень біомаркерів запалення, окресленню напрямків подальшої структурної модифікації та рекомендації найбільш активної сполуки для подальших фармакологічних досліджень.
В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано 92 сполуки, для яких проведено дослідження протизапальної активності на базі Навчального медико-лабораторного центру Запорізького державного медичного університету, кафедр фармакології, фармакогнозії та фармацевтичної ботаніки ЗДМУ, фармакології та медичної рецептури з курсом нормальної фізіології ЗДМУ.
Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних дозволила виявити ряд закономірностей «структура-активність»:
•обов’язковим фактором у прояві високої протизапальної активності (хіназолін 4(3H)-іліден)гідразидів моно-(ди-)карбонових кислот є наявність етоксикарбонільних або карбоксильних груп і, що важливо, подовження лінкерного фрагменту поміж гідразидною та карбоксильною групою на дві або три гомологічні одиниці приводить до зниження активності, а введення до бутиленового фрагменту метильної або циклопентильної груп – до посилення активності;
•заміна етоксикарбонільного або карбоксиалкільного фрагменту у відповідних (хіназолін-4(3H)-іліден)гідразидів на етоксикарбонілфеніл- або карбоксифенільний фрагмент не приводить до значного посилення антиексудативної дії, а протизапальна активність у даному ряду зменшується від п-, через о-до м-ізомеру;
•перехід до планарних [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів приводить до значної втрати протизапальної активності практично у всіх випадках та не залежно від природи замісників у положеннях 2 та 5 гетероциклу;
• зміна планарності циклу, а саме перехід до дикарбоксивмісних 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, позитивно впливає на протизапальну активність, а посилення активності спостерігається при наявності у положенні 5 карбоксифенільної, у положенні 2 етоксикарбонільної та 4-етоксикарбонілфенільної груп;
• анелювання по ребру а 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів піролідинонового циклу з карбоксильною або карбоксиетильною групами в ангулярному положенні 4а приводить до втрати протизапальної активності, не залежно від замісників у положенні 2;
• структурна модифікації карбоксильної групи у відповідних ([1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-іл)алкіл-(арил-)карбонових кислот шляхом введення залишків бензил-(арил-)амінів з «фармакофорними» групами (метокси-, галоген) приводить до посилення протизапальної активності;
•«малі молекули», а саме 3-R-2-(5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазоли проявляють значний антиексудативний ефект, який визначається наявністю етоксикарбонільної або карбоксиетильної груп у положенні 3, їх заміна на карбокси- або етоксикарбонілфенільний фрагмент приводить до пониження активності.
Проведені дослідження на протизапальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, які за силою протизапального ефекту конкурують з еталоном-порівняння «Диклофенак натрій» та потребують більш поглибленого вивчення на інших експериментальних моделях запалення, а аналіз взаємозв’язку «структура-активність» серед карбоксивмісних похідних хіназоліну, конденсованих та анельованих аналогів підтвердив важливу роль карбоксильної групи у прояві протизапальної активності та дозволив визначитися з напрямками подальшої структурної модифікації.
