Дисертація присвячена вирішенню актуального завдання сучасної офтальмології – удосконаленню ранньої діагностики розвитку та прогнозування ускладнень у пацієнтів з первинною відкритокутовою глаукомою (ПВКГ) на підставі проведення комплексного клінічного, офтальмологічного та молекулярно-генетичного дослідження однонуклеотидні варіації (SNV) rs1799983 і rs2070744 гену ендотеліальної NO-синтази (NOS3).
За результатами даного дослідження переважна кількість обстежених пацієнтів мала ПВКГ ІІІ стадії (52,94 %), приблизно однакова кількість пацієнтів була з іншими стадіями: 11,76 % – з І стадією; по 17,65 % з ІІ і IV стадіями. За стадіями ПВКГ була відмічена статистично значуще збільшення тривалості захворювання: від 1 року (95 % ДІ 0,60 – 1,36) при І стадії ПВКГ до 5,9 років (95 % ДІ 4,15 – 7,62) при IV (p<0,001). Всі офтальмологічні показники закономірно погіршувалися від І до IV стадії (p<0,001).
За даними ROC аналізу, найбільшу прогностичну здатність щодо діагностика певної стадії ПВКГ мало відношення площі екскавації до площі диску зорового нерва (Cup/Disk Area Ratio) – AUC=0,904 (95 % ДІ 0,830 - 0,953; р<0,001), що дозволяло вважати цей показник самим чутливим (Se=95,56 %) та специфічним (Sр=100,0%) для діагностики ПВКГ всіх стадій.
Вперше отримано дані по розподілу вивчених генетичних SNV у пацієнтів на ПВКГ з української популяції Дніпропетровської області. Наявність генотипу ТТ SNV rs1799983 (G894T, Glu298Asp) гена NOS3 була фактором ризику ПВКГ (ВШ=1,806; 95 % ДІ 1,11 - 2,93; p=0,016). Носії генотипу ТТ мали у 3,3 рази (р<0,001) більший ризик ПВКГ, ніж носії інших генотипів (GG+GT).
Стратифікація за статтю показала збереження зв’язку з ПВКГ у жінок-носійок ризикового алелю Т (ВШ=2,00; 95 % ДІ 1,01 - 3,95; р=0,043).
Встановлено, що за наявністю ризикового генотипу ТТ та алелю Т rs1799983, ПВКГ розвивалася у більш молодшому віці, такі особи мали вищий внутрішньочний тиск, гірші показники периметрії (MD та PSD), меншу товщину шарів нервових волокон сітківки (RNFL) та комплексу гангліозних клітин макули (GCC), більше відношення площі екскавації до площі диску зорового нерва (Cup/Disk Area Ratio).
Вперше встановлено, що алельний SNV rs1799983 (G894T, Glu298Asp) гена NOS3 rs2070744 гену NOS3 мав протективний ефект у відношенні розвитку ПВКГ (для алелю Т: ВШ=0,589; 95% ДІ 0,370-0,938; p=0,025). Носії алелю Т мали кращі показники периметрії (MD та PSD) та більшу товщину шарів нервових волокон сітківки (RNFL) і комплексу гангліозних клітин макули (GCC).
Встановлена генетична схильність до розвитку ПВКГ у носіїв предкового алелю С rs2070744 (ВШ=1,699; 95 % ДІ 1,066-2,706; p=0,025), у яких захворювання розвивалося у молодшому віці та супроводжувалося швидким розвитком, гіршими показниками периметрії та більш вираженою дистрофією шарів сітківки у порівнянні з носіями інших генотипів.
Розширено знання: при стратифікації за стадіями ПВКГ мала місце залежність офтальмологічних показників від генотипів обох SNV – гірші показники були визначені для носіїв генотипів ТТ rs1799983 і СС rs2070744, що зберігалося для ІІІ та IV стадій.
Вперше встановлено, що носії комбінації генотипів rs1799983-rs2070744 GT-CC та TT-CC мали суттєво збільшений ризик ПВКГ: ВШ=4,39 (95% ДІ 1,00-19,30; р=0,048) і ВШ=14,15 (95% ДІ 1,88-106,28; р<0,001), відповідно. Швидкість прогресії ПВКГ була більшою у носіїв комбінації генотипів TT-CC, GT-CC та GT-CT. За кожною з цих комбінацій генотипів швидкість прогресії ПВКГ була більшою у жінок, ніж у чоловіків.
Практична значимість отриманих результатів
При обстеженні пацієнтв з ПВКГ необхідно враховувати наявність генотипів ризику SNV rs1799983 та rs2070744 гена NOS3. З урахуванням їх наявності та статі побудована порядкова регресійна модель швидкості прогресії обтяження захворювання ПВКГ із задовільними показниками прогнозу (AUC=0,953; 95 % ДІ 0,912 - 0,979; р<0,001).
Проведено розрахунок «спадково зумовленого» віку пацієнтів, в якому слід очікувати ту чи іншу стадію ПВКГ. За наявності одного з ризикових алелів (комбінації генотипів GG-CT, GT-TT, GG-CC) вік виникнення ПВКГ зменшувався (до 22-39 років), але вік розвитку III та IV стадій прогнозувався дуже високим (понад 84 роки). За наявності двох ризикових алелів суттєво зменшувалися і вік виникнення, і вік розвитку ПВКГ високих стадій, що особливо було притаманно носіям комбінації генотипів ТТ-СС
