Дисертація присвячена прогнозуванню безпечності та оптимізації
антикоагулянтної терапії при фібриляції передсердь (ФП) шляхом
дослідження клінічних особливостей, показників плазмового,
тромбоцитарного гемостазу та персоніфікованого підбору дози варфарину
(ВФ) з урахуванням поліморфізмів генів CYP2C9, CYP4F2, VKORC1.
Вперше за результатами
одномоментного поперечного дослідження встановлено, що у Запорізькому
регіоні найбільш розповсюдженими є поліморфізми генів CYP4F2 і
VКORC1, тоді як поширеність поліморфізмів CYP2C9*2 і CYP2C9*3 значно
менша; уточнено, що такий розподіл генотипів є співставним із
європейською та загальноураїнською популяціями.
Розширено наукові дані щодо частоти поліморфізмів генів CYP2C9,
CYP4F2, VKORC1 у хворих з ФП. Уточнено різницю в добовій дозі ВФ
залежно від генотипів. Виявлено, що при емпіричному методі підбору у
хворих з ФП наявність алеля A гена VKORC1 вірогідно збільшує ймовірність
5063922531960238
7
дози ВФ менше 5 мг у 7,00 разів (р<0,05). Разом з тим мутантний алель Т
гена CYP4F2 збільшує ймовірність дози ВФ більше, ніж медіана, у 6,26 рази
(р<0,05). При цьому внеску алельних поліморфізмів гена CYP2C9 у
дозування ВФ не встановлено. Доповнено наукові дані щодо взаємозв'язку
клінічних та генетичних чинників зі стабільністю антикоагуляції та
розвитком геморагічних ускладнень у хворих з ФП при підборі дози ВФ
емпіричним методом. Вперше встановлено, що достовірний вплив на
розвиток кумулятивної кінцевої точки, що включала епізоди надмірної
гіпокоагуляції та кровотечі, при емпіричному підборі дози ВФ чинить
поліморфізм гена VKORC1.
Підтверджено валідність фармакогенетичного підбору дози ВФ у
пацієнтів з ФП, про що свідчить співставність медіан та прямий
кореляційний зв'язок між розрахованою та терапевтичною дозою ВФ. При
цьому точність алгоритму Gage та співавт. знижується для пацієнтів, що
потребують високої щоденної дози ВФ. Доведено, що у хворих основної групи
терапевтична доза ВФ достовірно менше відрізняється від ініціальної дози.
Вперше оцінено стан тромбоцитарного та коагуляційного гемостазу у
хворих з ФП залежно від способу підбору дози ВФ та встановлено, що в
групі фармакогенетичного методу підбору достовірно нижчі ступінь, час,
швидкість за 30 с АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів та спостерігається
зменшення частки хворих з підвищеним рівнем D-димера порівняно з групою
традиційного підбору дози.
Вперше виявлено, що у хворих з ФП та фармакогенетичним методом
підбору дози ВФ достовірно зменшується частота та ризик розвитку
кумулятивної кінцевої точки у порівнянні з емпіричним підбором дози ВФ.
Уточнено переваги фармакогенетичного методу підбору дози ВФ щодо
зменшення кількості та ризику виникнення епізодів надмірної гіпокоагуляції.
Вперше доведено нівелювання впливу ендо- та екзогенних чинників при
індивідуалізованому підборі дози ВФ, про що свідчить відсутність
взаємозв’язку TTR, епізодів надмірної гіпокоагуляції та геморагічних
ускладнень з клінічними та генетичними факторами у хворих з ФП на тлі
антикоагулянтної терапії ВФ при фармакогенетичному підборі на відміну від
групи хворих з емпіричним підбором дози. Вперше виявлено, що факторами
ризику розвитку кумулятивної кінцевої точки, яка включає епізоди надмірної
гіпокоагуляції та геморагічні ускладнення, у хворих з ФП при
фармакогенетичному методі підбору дози ВФ протягом року спостереження
є жіноча стать та ожиріння за відсутності впливу мутації гена VKORC1.
Рекомендовано у
хворих з ФП при підборі дози ВФ емпіричним методом для прогнозування
незадовільного контролю МНВ (TTR < 70%) проводити оцінювання за
шкалою SAMe-TT2R2, тоді як при підборі дози ВФ фармакогенетичним
методом застосування шкали SAMe-TT2R2 з цією метою вважати
недоцільним. Запропоновано для використання у клінічній практиці з метою
прогнозування епізодів надмірної гіпокоагуляції (МНВ > 4) при підборі дози
ВФ емпіричним методом враховувати супутній прийом аміодарону, який
підвищує ризик у 1,83 рази, та визначати поліморфізм гена VKORC1, який
підвищує ризик у 2,14 рази. Запропоновано у хворих з ФП при підборі дози
ВФ емпіричним методом для прогнозування ризику розвитку геморагічних
ускладнень визначати поліморфізм гена VKORC1, при наявності мутантого
алеля якого ризик збільшуєтся у 2,14 рази. Обґрунтовано доцільність та
впроваджено в клінічну практику спосіб фармакогенетичного підбору дози
ВФ у хворих з ФП в умовах динамічного довготривалого спостереження в
антикоагулянтному кабінеті з визначенням показників тромбоцитарного та
коагуляційного гемостазу з метою зменшення епізодів надмірної
гіпокоагуляції та ризику розвитку кровототеч.
