Карпун Є. О. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-алкіл-5-(((3-R-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів

English version

Дисертація на здобуття ступеня доктора філософії

Державний реєстраційний номер

0823U100417

Здобувач

Спеціальність

  • 226 - Фармація, промислова фармація

23-06-2023

Спеціалізована вчена рада

ДФ 17.600.059

Запорізький державний медико-фармацевтичний університет

Анотація

Дисертаційна робота присвячена пошуку нових біоактивних сполук У ряді похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з потенційною протимікробною, протигрибковою, антигіпоксичною, антиоксидантною активністю, встановленню певних закономірностей «структура-біологічна дія» та подальшим рекомендаціям щодо сполук, які можуть бути кандидатами для створення діючих речовин потенційних препаратів. У рамках досліджень було синтезовано дві вихідні речовини - 4-метил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол та 4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол за допомогою циклізації відповідних тіосемікарбазидів в лужному середовищі. Була запропонована вірогідна модель мас-спектрометричної фрагментації 4-метил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолув умовах аналізу ГХ-МС. Наступним кроком був синтез 4-(5-(((4-алкіл-5-(алкілтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)тіо)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридинів. В подальшому вивчалась реакція4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів з 2-хлорацетатоною кислотою при кип’ятінні в метанолі в лужному середовищі, в результаті було отримано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатні кислоти. Наступним етапом роботи було отримання ізопропілових естерів відповідних кислот алкілуванням 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів ізопропіловим естером 2-хлорацетатної кислоти у присутності калію гідроксиду. Далі було синтезовано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-(арил)етан-1-они та 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-етан-1-они методом алкілування вихідних тіолів відповідними 2-бром-1-арилетанонами та 1-бромпропан-2-оном у середовищі пропан-2-олу в присутності еквівалентної кількості калію гідроксиду. Для синтезу потенційних сполук-кандидатів, що мають у своєму складі асиметричний атом карбону, було обрано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-(арил)етан-1-они, які відновлювали до відповідних спиртів при додаванні подвійної кількості натрію боргідриду. Також були отримані 2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-оли шляхом алкілування вихідних тіолів 2-хлоретанолом у присутності еквівалентної кількості калію гідроксиду. Було проведено поляриметричні дослідження синтезованих 1-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-2-арилетан-1-олів методом вимірювання кута обертання площини поляризації їх розчинів. N-заміщені ацетаміди 1,2,4-триазолів можуть проявляти антибактеріальну та антиоксидантну активність, тому їх синтез має велике практичне та теоретичне значення. Спектральні та фізико-хімічні параметри нових похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів було встановлено за допомогою сучасного комплексу методів аналізу, включаючи 1H-ЯМР-спектроскопію, елементний аналіз, газову мас-спектрометрію. За допомогою веб сервісів було проведено прогнозування токсичності синтезованих сполук 1,2,4-триазолів, в результаті якого найбезпечнішою сполукою виявилась 2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота. В подальшому було вивчено гостру токсичність кислоти та її органічних і неорганічних солей на гідробіонті Zebrafish (Danio rerio). Результати біологічного скринінгу на протимікробну та протигрибкову активність усіх синтезованих похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з алкільними, ацил-алкільними, ізопропільних, ацил-арильними та амідними залишками вказують на помірне пригнічення росту досліджуваних штамів. За результатами invivo досліджень сполука 1-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тио)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)пропан-2-он проявляла антигіпоксичний ефект, перевищуючи активність препарату порівняння на 2,4 %. In silico методами було досліджено різні класи похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з метою виявлення найбільш ефективної структури, яка здатна зв’язуватись з відповідними біомішенями, що відповідають за антиоксидантний баланс. Дослідження молекулярного моделювання для системи з найкращим показником докінг оцінки NO-синтази з 1-(4-фторфеніл)-2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етаноном продемонструвало утворення стабільного комплексу протягом всього моделювання, що свідчить про перспективність подальшого дослідження антиоксидантної активності in vivo.

Файли

Схожі дисертації

0824U001151

Сахнацька Наталія Миколаївна

Науково-методичні підходи до впровадження концепції холістичного маркетингу в аптечних закладах в умовах діджиталізації.

0824U001043

Журенко Вікторія Віталіївна

Розробка методології впровадження системи екологічного менеджменту на вітчизняних фармацевтичних підприємствах

0824U001034

Танцура Євген Олександрович

Експериментальне дослідження ефективності протиепілептичних препаратів у лікуванні судом у мишей з корнеальним кіндлінгом на тлі потенційної модуляції ферментів системи цитохрому P450

0824U001012

Семенець Антон Павлович

Молекулярне моделювання та синтез біологічно активних речовин ноотропної дії в ряду похідних 4-R-1-бензилпіролідин-2-ону

0824U001013

Леонтієв Богдан Станіславович

Фармакогностичне вивчення плодів калини звичайної як перспективного джерела лікарської рослинної сировини