Тарасенко Т. Є. Оптимізація гормонотерапії інгібіторами ароматази у хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози з урахуванням поліморфізмів гена рецептора естрогену

У дисертаційній роботі наведено наукове теоретичне обґрунтовання та практичне вирішення актуального наукового завдання сучасної онкології – підвищення ефективності лікування хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози з урахуванням поліморфізмів (варіантів) гена рецептора естрогену. Захворюваність на рак грудної залози (РГЗ) переважає серед усіх онкологічних нозологій в усьому світі. Всесвітній фонд дослідження раку (WCRF) повідомив про 2,26 млн нових випадків РГЗ у 2020 р. Незважаючи на успіхи скринінгових програм для ранньої діагностики та постійні удосконалення лікувальних підходів, метастазування РГЗ є основною причиною смертності серед жінок від раку. При цьому, прогресування хвороби після радикального лікування РГЗ характеризується більш агресивними властивостями пухлинних клітин та менш сприятливим прогнозом [175]. Молекулярна гетерогенність РГЗ обумовлює його чутливість до терапії та потенціал до прогресування захворювання. Виділяють наступні підтипи РГЗ: люмінальний (гормоно-позитивний), HER2-позитивний та тричі негативний. Найбільшу частку від 60 до 70 % складає люмінальний РГЗ, що в свою чергу імуногістохімічно поділяється на люмінальний А, люмінальний В HER2- негативний та люмінальний В HER2-позитивний підтипи [176]. Гормонотерапія (ГТ) є загальноприйнятим стандартом лікування пацієнтів, у яких визначається експресія рецепторів естрогену (ER) на пухлинній тканині. Наявність рецепторів до гормонів є позитивним прогностичним та предиктивним фактором у разі застосування ГТ. За механізмом дії базові препарати представлені селективними модуляторами ER (SERM), інгібіторами ароматази (ІА) та конкурентними антагоністами ER (SERD). В Україні, як правило, лікування розпочинають з призначення ГТ групи ІА: нестероїдних (летрозолу, анастрозолу) чи стероїдного (екземестану) в монорежимі. Сучасні комбінації з інгібіторами CDK 4/6 та mTOR продемонстрували позитивний ефект, як разом з ІА, так і з іншими препаратами (фулвестрант, тамоксифен), у разі розвитку гормонорезистетності до ІА. Застосування таких комбінацій показало таку ж або вищу ефективність, ніж цитотоксичні препарати з більш безпечним профілем переносимості. Проте існує невизначеність щодо нагальної доцільності у доєднанні, зокрема CDK 4/6 інгібіторів, у першій лінії лікування, зважаючи на їх токсичність та вартісність [177]. Крім того, немає чіткого алгоритму послідовності призначення препаратів ГТ та моніторингу її ефективності. Припускається, що наявність патогенних варіантів гена ESR1 корелює з нечутливістю до ГТ ІА шляхом підвищення ліганд-незалежної транскрипції ERɑ при метастатичному люмінальному (HER2-негативному) РГЗ. Мутації гена ESR1 зрідка зустрічаються (до 1 %) у вперше виявлених випадках РГЗ, проте відносно розповсюджені при метастатичному процесі (10–50 %) та пов’язані з резистентністю до ГТ ІА і скороченням показників виживаності без прогресування хвороби [178]. Пацієнти з наявністю патогенних варіантів гена ESR1 мають клінічну перевагу від застосування фулвестранту чи тамоксифену на відміну від ІА. У випадку мутацій гена ESR1, комбінування ГТ з CDK 4/6 інгібіторами дозволяє досягти кращих результатів виживаності у пацієнтів з метастатичним люмінальним (HER2-негативним) РГЗ [179]. Окрім того, активно вивчаються препарати, що мають специфічну активність у пацієнтів з наявними патогенними варіантами гена ESR1. Зокрема, результати дослідження ІІІ фази EMERALD демонструють, що пероральний SERD елаcестрант збільшує медіану виживаності без прогресування у пацієнтів з ESR1 мутаціями, які мали прогресію після принаймні однієї лінії ГТ [180]. Таким чином, виявлення факторів, що сприяють розвитку нечутливості до ГТ, незважаючи на люмінальний статус пухлини, є актуальною проблемою сучасної онкології. У дисертації досліджено вплив генотипів A-351G, Т-397С гена ESR1 та рівня експресії гена ITSN2-S у пацієнтів з метастатичним люмінальним HER2- негативним РГЗ, які отримували в якості першої лінії паліативної ГТ нестероїдні ІА (летрозол/анастрозол). Метою роботи було підвищити ефективність гормонотерапії інгібіторами ароматази у хворих на метастатичний люмінальний (HER2-негативний) рак грудної залози на підставі вивчення варіантів гена ESR1 (A-351G, T-397C).