Матійчук Ю. Е. Синтез та біологічна активність похідних фуранкарбонових кислот

Дисертаційна робота присвячена актуальному завданню сьогодення – дизайну біологічно активних речовин з протипухлинною, протимікробною та протизапальною активностями з метою створення потенційних лікарських засобів. Взаємодією хлорангідридів 2,4-диметил- і 2,5-диметилфуран-3-карбонових кислот та ароматичних амінів синтезовано 2,4-диметил-N-арилфуран-3-карбоксаміди і 2,5-диметил-N-арилфуран-3-карбоксаміди. Для них досліджено протизапальну активність на карагеніновій моделі запального набряку лап білих щурів. Найактивнішими сполуками виявилися метил 2-[(2,4-диметил-3-фуроїл)аміно]-4,5-диметоксибензоат та 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід, з активністю 112.9% та 114.2% відповідно у порівнянні з ібупрофеном. Для 2,5-диметил-N-[5-(R-бензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамідів вивчено протипухлинну активність згідно з міжнародною науковою програмою Developmental Therapeutic Program Національного інституту раку (США). Ідентифіковано 2,5-диметил-N-[5-(4-хлоробензил)-1,3-тіазол-2-іл]фуран-3-карбоксамід як сполуку-хіт зі значенням MG-MID GI50 4.22 мкМ, яке є нижчим у порівнянні з відомими протипухлинними лікарськими засобами. Дана сполука є також ефективним протизапальним засобом. Нами здійснено синтез похідних 2-бензофуранкарбоксамідів та скринінг їх протипухлинної активності. N-[5-(3-метилбензил)-1,3-тіазол-2-іл]-1-бензофуран-2-карбоксамід показав найкращу інгібуючу активність (GI50 <10 мкМ) щодо всіх досліджених 58 ліній пухлинних клітин людини зі значеннями MG-MID GI50 2.03 мкМ. На основі 5-арил-2-фуранкарбонових та 5-арил-2-метилфуран-3-карбонових кислот синтезовано низку відповідних амідів. У співпраці з CO-ADD (The Community for Antimicrobial Drug Discovery), що фінансується Wellcome Trust (Великобританія) та The University of Queensland (Австралія) здійснено скринінг антимікробної активності. Ідентифіковано високоактивні похідні 5-[2-(трифторметил)феніл]-N-(арил)-2-фурамідів щодо штаму грибка C. neoformans ATCC 208821. Також значну протигрибкову активність щодо цього штаму проявили похідні на основі морфоліну: 4-[5-(4-нітрофеніл)-2-фуроїл]морфолін, 4-{[5-(4-ізопропілфеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін та 4-{[5-(4-бромофеніл)-2-фурил]карбонотіоіл}морфолін. Розроблено синтез 2-азоліл-3-фуран-2-ілакрилонітрилів та 3-фуран-2-іл-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)акрилонітрилів. Взаємодією фурфуролу та його 5-арилзаміщених з бензімідазолацетонітрилом, бензтіазолілацетонітрилом, 4-арилтіазолілацетонітрилами та їхніми фурановим і тіофеновим біоізостерами ((4-фуран-2-іл-тіазол-2-іл)-ацетонітрилом, (4-тіофен-2-іл-тіазол-2-іл)-ацетонітрилом), а також (4-оксо-3,4-дигідро-хіназолін-2-іл)-ацетонітрилом. Отримано комбінаторну бібліотеку похідних 3-фуран-2-іл-2-(тіазол-2-іл)акрилонітрилу, 3-фуран-2-іл-2-(1H-бензімідазол-2-іл)акрилонітрилу та 3-[5-арилфуран-2-іл]-2-(4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-2-іл)акрилонітрилу і досліджено їх протипухлинну активність, ідентифіковано 2-(1H-бензімідазол-2-іл)-3-[5-(4-хлорофеніл)фуран-2-іл]-акрилонітрил з активністю аналогічного порядку як і цисплатину, куркуміну та гефітинібу. Вивчено взаємодію 5-бензотіазол-2-ілфуран-2-карбальдегіду зі сполуками з активною метиленовою групою, зокрема з тіазолілацетонітрилами та ціанацетамідами. Синтезовано низку нових похідних 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-ціано-N-R-акриламідів та 3-(5-бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-арилтіазол-2-іл)акрилонітрилів. Взаємодією цього ж альдегіду з ацетооцтовим естером та аміаком в умовах реакції Ганча отримано діетил-4-[5-(1,3-бензотіазол-2-іл)-2-фурил]-2,6-диметил-1,4-дигідропіридин-3,5-дикарбоксилат. 3-(5-Бензотіазол-2-ілфуран-2-іл)-2-(4-фенілтіазол-2-іл)акрилонітрил проявив протипухлинну дію в концентрації (MG-MID = 0.69 мкМ), що є на порядок нижчою, ніж у препаратів порівняння. Структуру, склад та чистоту синтезованих сполук підтверджено елементним аналізом, методами 1Н ЯМР-спектроскопії. Проведено розрахунки ADME-Тох параметрів з використанням інтернет-ресурсів pkCSM i SwissADME, що вказують про подальшу перспективність дослідження похідних фуранкарбонових кислот. Проведено спрямований синтез 96 сполук. У результаті біологічного скринінгу ідентифіковано 17 сполук-хітів з протипухлинною, протимікробною і протизапальною активностями. За матеріалами дисертації опубліковано 27 наукових праць.