Дисертація присвячена розробці препаративних методів cинтезу будівельних блоків на основі гемінального дифлуороциклогептану, дослідженню фізико-хімічних властивостей гем-дифлуороциклоалканів, а також розробці підходів введення гем-дифлуороциклоалкільних замісників у молекули гетероциклічних сполук.
Розроблено зручні шляхи одержання мультиграмових кількостей усіх ізомерних β-, γ- та δ-функціоналізованих гем-дифлуоро-циклогептанових будівельних блоків – кетонів, амінів та карбонових кислот.
Проведено попередню систематичну оцінку впливу флуорування на ключові параметри сполук in vitro: кислот¬ність/основність (pKa), ліпофільність (LogP), розчинність у воді (SW) і метаболічну стабільність (як мікросомальний внутрішній кліренс, CLint) у межах гомологічних серій функціоналізованих гем-дифлуорованих С3–С7 цикло¬алканів. Для вимірювання pKa використовували гомологічні ряди карбонових кислот та амінів (або їх гідрохлоридів) з розміром кільця від 3 до 7 з різним положенням гем-дифлуорованого фрагмента (β,γ або δ) відносно функціональної групи. Виявлено, що вплив гем-дифлуорування на кислотність/основність досліджуваних сполук визначається здебільшого індуктивним ефектом атома флуору, у відповідності з тенденціями, описаними в літературі для ациклічних аналогів. Отже, відносне положення фрагмента CF2 щодо функціональної групи (β, γ або δ) є вирішальним фактором. Зміни ліпофільності відбувалися за більш складними закономірностями і залежали не тільки від місця флуорування, але також від розміру кільця і навіть природи самої функціональної групи. Таким чином, для похідних циклопропану гем-дифлуорування привело до зростання значень LogP, тоді як для циклів інших розмірів флуоровані сполуки, зазвичай, були менш ліпофільними. Останній ефект був найменш вираженим у випадку циклобутану і був найсильнішим для β-дифлуорованих ізомерів, на відміну від ациклічних аналогів, де була встановлена протилежна тенденція (δ > γ > β). Загалом, експериментально визначена розчинність у воді (Sw) була вищою для сполук із нижчими значеннями LogP. Однак кореляція між цими двома властивостями була далека від ідеальної, можливо, через ефекти кристалічної упаковки. За кількома винятками (сполуки на основі малих кілець), гем-дифлуорування спричиняло зростання розчинності у воді для циклічних похідних, на відміну від тенденції, встановленої для ациклічного ряду. Нарешті, вимірювання мікросомального кліренсу in vitro показали, що гем-дифлуорування не знижувало або навіть дещо покращувало метаболічну стабільність відповідних похідних циклоалканів.
Реалізовано стратегію «видалення нітрогену» за Левіним для двоетапного паралельного синтезу, що включає відновне амінування (гетеро)ароматичних альдегідів первинними (гет)арилметил («бензильними») амінами з наступним видаленням нітрогену дією аномерного аміду без виділення проміжних вторинних амінів у чистому вигляді. Відпрацьовано простий і надійний протокол, сумісний із доступним робочим процесом промислового паралельного синтезу. Розроблену установку паралельного синтезу застосовували для валідаційних експериментів із залученням 17 (гетеро)ароматичних альдегідів (похідні бензену, піридину, піримідину, піразолу, триазолу тощо) у реакції з п-флуоробензиламіном, а також
п-флуоробензальдегідом у реакції з 10 первинними амінами (похідними бензену, ізоксазолу, імідазолу, піразолу тощо) як вихідними сполуками. Отже, показано, що послідовність реакцій відновного амінування – «видалення нітрогену» є ефективним методом для синтезу бібліотеки сполук, які формально можна розглядати як продукти сполучення C(sp3)–C(sp3) двох «бензильних» синтонів (що відповідають (гетеро)ароматичним альдегідам і (гет)арилметиламінам). Отже, послідовність реакцій відновне амінування – «видалення нітрогену» за Левіним є ефективним підходом для введення гем-дифлуорованих циклоалкільних замісників у гетероциклічні системи в умовах паралельного синтезу і дозволяє одержати продукти, що містять ці фрагменти, розділені однією або двома метиленовими ланками.
Досліджено реакційну здатність флуорованих будівельних блоків у реакції Мініші. Показано, що реакція типу Мініші є багатообіцяючим альтернативним підходом до селективної модифікації складних органічних молекул на пізніх стадіях синтезу. Незважаючи на численні переваги, цей метод має кілька недоліків, включаючи низьку регіоселективність та помірні виходи у більшості наведених прикладів. Синтезовані сполуки, або похідні, потенційно доступні завдяки даному підходу, є перспективними для застосування в проектах із розробки лікарських препаратів.
