Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних та препаративно зручних методів синтезу 6-азаіндолів, функціоналізованих трифлуоро-метильною, дифлуорометильною та формільною групами, дослідженню їх хімічних властивостей.
Реакцією [4+1]-циклізації низки 3-аміно-4-метилпіридинів та 3-аміно-4-метилхіноліну з трифлуороцтовим ангідридом здійснено анелювання 6-аза-індольного ядра з отриманням нових 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанонів та 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорo¬метил)-3H-піролo[2,3-c]хінолін-1-іл}eтанону.
Вивчено відмінність у хімічній поведінці в реакції [4+1]-циклізації з трифлуороцтовим ангідридом ізомерного 3-аміно-2-метилпіридину, 2(6)-заміщених 3-амінопіридинів, 3-гідрокси-4-метилпіридину, 4-метилпіримідин-5-аміну та 5-метилпіридазин-4-аміну.
Розроблено підхід до синтезу 6-азаіндол-3-карбальдегідів, оснований на реакції 3-аміно-4-метилпіридинів та 3-аміно-4-метилхіноліну із реагентом Вільсмaєра–Хаака . У ході роботи встановлено, що наявність замісників у положенні 2 або 6 суттєво впливає на перебіг реакції формілювання та приводить до утворення лише N'-(4-метилпіридин-3-іл)-N,N-диметил-формімідатів.
Знайдено, що у випадку використання у реакції [4+1]-циклізації з 3-аміно-4-метилпіридином таких електрофільних реагентів як оцтовий ангідрид і хлорангідрид трихлороцтової кислоти не відбувається формування пірольного ядра та було виділено ацильовані похідні амінопіридинів. Натомість, у випадку більш електрофільного дифлуороцтового ангідриду отримано дифлуорометил¬заміщений 6-азаіндол.
Досліджено обмеження реакції [4+1]-циклізації лише α-незаміщеними піридинами для формування 6-азаіндольного ядра, що пояснюються утворенням N-трифлуороацетильованої солі піридинію, що є ключовим етапом реакції.
Знайдено, що при обробці хлоридною кислотою 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону відбувається приєднання як молекули води, так і молекули хлороводню, з утворенням відповідного гідрату. Натомість, нагрівання 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-6-азаіндолу у водному розчині натрій карбонату супроводжується деацилюванням та утворенням 2-(трифлуорометил)-1H-піролo[2,3-c]піридину, подальше нагрівання якого приводить до утворення 1H-піролo[2,3-c]піридин-2-карбонової кислоти.
Показано, що N(1)-метилзаміщені 6-азаіндоли відрізняються від N(1)-незаміщених похідних реакційною здатністю до м’якого основного гідролізу, та отримано 1-метил-2-(трифлуорометил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-карбонову кислоту.
З'ясовано умови селективного відновлення карбонільної групи і піриди¬нового ядра 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону та піридинового ядра 2-(трифлуорометил)-1H-піроло[2,3-c]¬піридину.
Здійснено синтез 2,2,2-трифлуоро-1-{6-метил-2-(трифлуорометил)-6H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону та на його прикладі досліджено стійкість N(6)-метилзаміщених похідних до гідролітичних умов. Встановлено, що гідроліз у водному розчині натрій карбонату припиняється на стадії утворення 6-метил-2-(трифлуорометил)-6-азаіндол-3-карбонової кислоти.
Положення 3 6-азаіндольного ядра було вдало використане у реакціях електрофільного заміщення для спрямованої структурної модифікації атомом брому та нітро-групою. Отриманий 3-нітро-6-азаіндол був селективно відновлений до відповідного аміну, взаємодією якого з 4-метоксибензоїл хлоридом одержано N-ацильовану похідну.
На прикладі 6-азаіндол-3-карбальдегіду вивчено синтетичний потенціал формільної групи, відновленням якої одержано (1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл)метанол. Реакційноздатна ОН-група останнього була використана у реакції нуклеофільного заміщення із дифенілфосфорилазидом для синтезу відповідної азидопохідної. Взаємодією 3-(азидометил)-1H-піролo[2,3-c]піридину з трифенілфосфіном та подальшим підкисленням реакційної суміші діоксановим розчином НСl отримано дигідрохдлорид 6-азаіндол-3-метанаміну.
Встановлено, що селективне окиснення 6-азаіндол-3-карбальдегіду КМnО4 у водно-ацетоновому розчині приводить до утворення 6-азаіндол-3-карбонової кислоти. Лужним гідролізом метил 3-форміл-1H-піролo[2,3-c]-піридин-4-карбоксилату синтезовано 3-форміл-6-азаіндол-4-карбонову кислоту.
