Трофімова Н. С. Аналіз біохімічних та молекулярно-генетичних змін в родинах високого ризику мукополісахаридозу з України

Дисертацію присвячено дослідженню особливостей біохімічної діагностики мукополісахаридозів та вивченню спектру мутацій в генах IDUA та SGSH у пацієнтів з МПС та членів їх родин в Україні. Встановлено межі біологічної варіації значень специфічних при МПС біохімічних маркерів для населення України та інтервали відповідних значень в родинах, обтяжених цією патологією. Встановлено межі біологічної варіації значень (5 – 95 перцентиль) активності лізосомних ферментів, залучених у деградацію ГАГ, для населення України. Отримані дані були використані для оптимізації інтерпретації результатів селективного скринінгу та підтверджуючої біохімічної діагностики МПС. Виявлено повний спектр перебудов в генах IDUA та SGSH у пацієнтів з МПС І та МПС ІІІА, які спричинили розвиток цих захворювань. Встановлено, що 47% мутантних алелів в гені IDUA серед пацієнтів з МПС І типу в Україні, містили мажорні перебудови p.Q70* та p.W402*. Виявлено три не описані місенс-мутації в гені IDUA – p.N372S, p.Q563P та p.S633*, показано їх ймовірний вплив на тяжкість захворювання МПС І типу. Доведено, що частота мутації р.R74C в гені SGSH, серед обстежених пацієнтів з МПС ІІІА типу складає 64,3% (27/42), другою по частоті виявилася місенс-мутація р.N389K (7,1%). В гені SGSH виявлено три не описані мутації – c.216delC, p.G149A і c.1045_1070del27, проведено аналіз їх ймовірного впливу на функціональну активність продукту гена.Проведено порівняльний аналіз частот алельних варіантів досліджуваних генів у пацієнтів з МПС І та МПС ІІІ А в Україні та в інших етнічних групах. На підставі вивчення особливостей молекулярно-генетичної характеристики пацієнтів з МПС І та МПС ІІІ А оптимізовано алгоритми молекулярно-генетичного аналізу для ранньої та точної діагностики цих захворювань.