Дисертація присвячена з’ясуванню ролі α-Е-катеніну у функціонуванні міокарда, вивченню можливої участі α-Е-катеніну у модуляції активності сигнальнорегуляторних каскадів у міокарді (WNT/β-катенінового-, Hippo-, Pi3K/Akt-, MAPK-, PKA-сигнальних шляхів), а також участі у регуляції метаболізму ліпідів у серці. Вперше показано, що ембріональний кардіоспецифічний нокаут гену α-Екатеніну
призводить до розвитку серцевої недостатності, і як наслідок передчасної загибелі мишей, що супроводжується значними гістопатологічними зміни міокарда (“хвилясті” кардіоміоцити, кардіоміоцити із гіпереозинофільною цитоплазмою,
замісний та периваскулярний фіброз). Також, показано що як гетерозиготна, так і гомозиготна делеція α-Е-катеніну порушують термінальне диференціювання неонатальних кардіоміоцитів. Встановлено, що і гетерозиготний, і гомозиготний кардіоспецифічний нокаут α-Е-катеніну призводить до активації канонічного WNT/β-катенінового сигнального шляху (зростає рівень активного β-катеніну та інгібованої GSK-3β, знижується рівень інгібітора β-катеніну – Аксину-1, активується експресія генів-мішей). Також встановлено активацію транскрипційної активності основного медіатора Hippo-сигнального шляху – Yap (зростає експресія генів-мішеней: Aurka, Ctgf, Il1rl1, Tnfrsf1b). Показано, що делеція α-Е-катеніну призводить до активації Pi3K/Akt-сигналінгу (зростає рівень фосфорильованої за Сер 473 Akt), до зміни активності MAPK-каскаду (гетерозиготна делеція α-Е-катеніну призводить до інгібування Erk1/2, а гомозиготна – до активації Erk1/2) та інгібування цАМФ/PKA-сигнального шляху (зниження рівня фосфорильованої PKA). Встановлено, що як гетерозиготний, так і гомозиготний ембріональний кардіоспецифічний нокаут α-Е-катеніну призводить до порушення метаболізму
ліпідів у серці. У міокарді мутантних тварин відбувається накопичення нейтральних ліпідів внаслідок інгібування β-окислення жирних кислот (зниження вмісту активної AMPK, зниження рівня фосфорилювання HSL та зростання рівня активної АСС,
зниження рівня PPARα). В результаті виконаних досліджень було отримано низку фундаментальних даних, які значно доповнюють та розширюють попередні знання про роль α-Екатеніну у функціонуванні післянатального міокарду та патогенезі серцевої
недостатності. Запропоновано молекулярно-генетичний механізм, що може призводити до розвитку та прогресування серцевої недостатності внаслідок мутації/пригнічення експресії α-Е-катеніну. Дана робота, незважаючи на свою фундаментальність, може бути використана для покращення діагностики серцевосудиних патологій.
