Тарнавський С. С. Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2,5-дигідропірол-2,5-діону та 1,2-дигідропірол-3-ону

Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2,5-дигідропірол-2,5-діону та 1,2-дигідропірол-3-ону. На основі методів органічного синтезу, біохімічного тестування синтезовано нові 3-арилсульфaніл-, 4-ариламіно-2,5-дигідропірол-2,5-діону встановлено зв’язок структура-активність в ряду цих сполук. Результати протипухлинної активності in vitro показали визначальний вплив на біоактивність п-фторобензильного, бензильного, 2,3-дихлорофенільного та 3-хлоро-4-метилфенільного замісників у положенні N1, м-гідроксифенільного замісника у положенні С-4 та фенілсульфанільного у положенні С-3 дигідропірол-2,5-діону. Запропоновано одностадійний («одноколбовий») препаративний метод синтезу 3-сульфaнільних похідних N-бензил-4-ариламіно-2,5-дигідро-1H-2,5-піролдіону. Показано, що цей метод збільшує загальний вихід продукту та значно зменшує загальний час процесу, порівняно зі стандартним двостадійним синтезом. Розроблено новий метод синтезу сполук класу 3-ариламіно-2,5-дигідро-1H-2,5-піролдіонів, які утворюються внаслідок дії надлишку тіофенолу на 3-арилсульфaнільні похідні 4-ариламіно-2,5-дигідро-1H-2,5-піролдіону. На основі методів органічного синтезу, біохімічного тестування, комп’ютерного моделювання синтезовано, знайдено та охарактеризовано новий клас інгібіторів протеїнкінази FGFR1 серед похідних 5-аміно-1-арил-4-(1Н-бензімідазол-2-іл)-1,2-дигідропірол-3-ону. Показано, що наявність N1-незаміщеного залишку бензімідазолу в положенні С-4 та м-гідрокси- або м-хлорофенільного замісника у положенні N1 фрагменту 1,2-дигідропірол-3-ону суттєво збільшує інгібувальну активність сполук Встановлено, що чотири інгібітори цього класу мають значну протипухлинну активність стосовно клітинної лінії гострої мієлоїдної лейкемії людини KG1 та не є токсичними щодо умовно нормальної клітинної лінії НЕК293. Хімічний синтез, ІЧ- та ЯМР-спектроскопія (1Н, 13С), хромато-мас-спектрометрія, елементний аналіз. Сфера використання – біоорганічна хімія.