Котей І. М. Нові інгібітори протеїнкіназ FGFR1 та СК2 на основі похідних тієно[2,3-d]піримідину

Нові інгібітори протеїнкіназ FGFR1 та СК2 на основі похідних тієно[2,3-d]піримідину. Пошук нових інгібіторів FGFR1 та СК2 за допомогою методів молекулярного моделювання, хімічного синтезу та біохімічного тестування. Молекулярний докінг, біохімічне тестування, хімічний синтез, ТШХ, хромато-мас-спектрометрія, ЯМР-спектрометрія. Для пошуку нових інгібіторів FGFR1 було проведено молекулярний докінг комбінаторної бібліотеки, що містила близько 2000 речовин, з якої було відібрано 35 сполук для тестування in vitro. Синтезовано 33 похідні N-фенілтієно[2,3-d]піримідин-4-аміну та перевірено їхню інгібувальну активність щодо FGFR1. Серед цих сполук знайдено 23 інгібітори FGFR1 зі значеннями IC50 у межах від 0,16 мкМ до 18,2 мкМ. Оскільки ряд ефективних інгібіторів CK2 містять карбоксильну групу було вирішено отримати 28 похідних (тієно[2,3-d]піримідин-4-ілтіо)карбонової кислоти та встановити інгібувальну активність цих сполук щодо CK2. Серед них виявлено 21 інгібітор протеїнкінази CK2 зі значеннями IC50 в діапазоні від 0,1 мкМ до 30 мкМ. Встановлено залежність активності синтезованих сполук від їхньої хімічної структури. Розроблені моделі зв’язування використано для передбачення нових серій активніших інгібіторів. В результаті подальшої хімічної оптимізації розроблено 7 високоактивних наномолярних інгібіторів протеїнкінази СК2 три з яких проявили високу селективність інгібування щодо СК2 та пропонуються для використання в наукових дослідженнях з метою вивчення структури й особливостей функціонування СК2. Запропоновані способи зв’язування з досліджуваними кіназами та встановлені залежності інгібувальної активності сполук від їх структури можуть бути використані під час розробки нових високоефективних інгібіторів протеїнкіназ. Сфера використання ̶ біоорганічна хімія.