Протопопов М. В. Розробка біодоступних інгібіторів протеїнкінази СК2

Дисертаційна робота присвячена пошуку і дизайну нових біодоступних інгібіторів протеїнкінази СК2. Як результат, було ідентифіковано нові інгібітори СК2 серед 7 хімічних класів сполук та побудовано моделі їх взаємодії з АТФ-акцепторним сайтом. Ураховуючи встановлені моделі взаємодії, залежності «структура – активність» і параметри біодоступності, найбільш перспективними для подальших досліджень є 5-гетериламіно-1H-індазоли (сполука 9.23 ІС50 = 0,002 мкМ), бензиліденбензофуран-3(2H)-они (сполука 6.98 ІС50 = 0,0036 мкМ) та похідні 4-метил-1,3-тіазол-5-карбоксильної кислоти (сполука 4.21 ІС50 = 0,4 мкМ). Аналіз розроблених моделей взаємодії знайдених інгібіторів із СК2 показав, що спільною рисою розроблених інгібіторів є утворення ними водневих зв’язків з амінокислотними залишками шарнірної ділянки (Val116 та/або Glu114) і консервативним амінокислотним залишком Lys68, а також гідрофобні взаємодії з амінокислотними залишками Val66, Phe113, Met163. Для ряду знайдених інгібіторів проведено комплексну оптимізацію з урахуванням залежностей активності та фізико-хімічних властивостей від структури і розроблено 20 нових інгібіторів із значеннями ІС50 < 1 мкМ. Серед них сполука BFO13 має значення параметра ліпофільної ефективності (LipE = 4.94) більше, ніж у інгібітора СК2 СХ-4945 (LipE = 4.84), що перебуває на стадії клінічних випробувань.