Об'єкт дослідження: топологічні та конформаційні фактори функціонування макрогетероциклів в процесах комплексоутворення, розділення ізотопів і енантіомерів, стримування росту пухлин і мікроорганізмів. Мета дослідження: Виявити загальні закономірності впливу топології та геометрії макрогетероциклів на особливості їх функціонування як селективних комплексонів, енантіо-диференціюючих агентів, а також протипухлинних, антивірусних та антимікробних засобів. Розробити підходи та методи прогнозування і конструювання макрогетеро-циклічних сполук з комплексом заданих властивостей. Методи дослідження і апаратура: топологічний аналіз молекулярних графів макрогетероциклів (МГЦ); гармонічний аналіз конформацій МГЦ, молекулярна механика; метод барицентричних координат; метод штрафних функцій; метод локалізації сідлових точок і пошуку шляхів найменшої енергії на потенціальній поверхні МГЦ; кількісна оцінка ступеня хіральності, стереоаналіз і стереодизайн хіральных МГЦ; молекулярний дизайн супрамолекулярних сполук МГЦ;симплексне подання молекулярної структури; методи регресійного аналізу, часткових найменших квадратів (PLS) та дерев класифікації. Теоретичні результати та їх новизна: Запропонована концепція "топологічного ефекту комплексоутворення" (ТЕК), яка узагальнює та об'єднує такі відомі ефекти, як макроциклічний, поліхелатний, криптандний та ін. Розроблено спеціалізований топологічний індекс, що дозволяє оцінювати величину ТЕК. Проведено дизайн перспективних полідентатних лігандів, в яких топологія зчленування донорних центрів забезпечує ефективне комплексоутворення з катіонами металів. Показано, що Фур'є перетворення геометричних параметрів МГЦ дозволяє систематизувати можливі конформаційні переходи, оцінювати можливості реалізації хіральних конформерів, відносну конформаційну лабільність макроциклів і ступінь структурної подібності різних конформерів. В рамках даного підходу проведено порівняння ступенів спотворення краун-етерних циклів під дією різних катіонів. Запропоновано геометричні характеристики, що дозволяють описувати такі особливості форми цикла, як "сферичність", "випуклість" і кутова "складчастість". Розроблено метод генерації початкових наближень для пошуку локальних мінімумів на потенціальних поверхнях макроциклічних молекул. Систематично досліджена залежність селективності комплексоутворення МГЦ с різними катіонами від розміру макроцикла, кількості та взаємного положення донорних центрів, структурно "ригідних" фрагментів (бензо- та циклогексанокраун-етери) і замісників в макрогетерокільці, а також наявності чи відсутності донорних центрів в останніх. Методом пошуку сідлових точок та шляхів найменшої енергії на потенціальній поверхні молекули досліджені траєкторії взаємодії іон - ліганд в ситуації, коли лімітуючою стадією комплексоутворення є конформаційна перебудова ліганда під дією катіона (механізм Ейгена-Вінклера). Показана принципова можливість розділення ізотопів катіонів лужних металів за допомогою краун-етерів за умов кінетичного контролю комплексоутворення. Сформульована концепція "кінетичного макроциклічного ефекту" і досліджені можливості його виявлення. Розроблені методи функцій дисиметрії та асиметрії для кількісної оцінки не тільки хіральності молекул, але й "квазисиметрії" відносно будь-яких елементів точкових груп симетрії. На основі симплексного подання молекулярної структури запропоновано нове, більш універсальне формулювання поняття стереохімічної конфігурації. Розроблена процедура стереоаналізу, за допомогою якої можна визначити стереохімічну конфігурацію будь-якої хіральної структури, якщо представити її у вигляді стереохімічного коду. Уведені поняття "стереохімічний заряд" атома та "стереохімічний момент" молекули. Показана можливість визначення "топності" атомів в молекулі на основі аналізу їх стереохімічних зарядів. Проведено теоретичний аналіз стереодиференціючої здатності хіральних краун-похідних D-винної кислоти. Виявлені структурні фактори, що визначають здатність цих лігандів до розділення енантіомерних "гостей". Визначені шляхи структурної модифікації внутрішньо хіральних пара-заміщених калікс[4]аренів, які забезпечують максимальну хіральність порожнини ліганда. Сформульована концепція "трансляції хіральності в просторах різної розмірності", на основі якої запропонована загальна схема абсолютного асиметричного синтезу хіральних молекул, наприклад, каліксаренів. Проведено молекулярний дизайн спірально упорядкованої колончатої мезофази із симетричних (С4) хіральних каліксаренів і продемонстровано, як на основі цих синтонів сконструювати ліганди для розділення енантіомерних фулеренів з хіральним остовом. Розроблена технологія молекулярного дизайну супрамолекулярних сполук, що базується на "складанні" синтетичного рецептора з молекулярних блоків на матриці "гостя". Даний підхід дозволив сконструювати новий тип макроциклічних лігандів - "браслетанди" і запропонувати шляхи структурного регулювання селективності комплексоутворення таких лігандів з катіонами різних металів. В рамках різних моделей 2D - 4D QSAR досліджено вплив структури на протипухлинну та антивірусну активність макроциклічних піридинофанів і їх аналогів (понад 60 сполук), а також на антимікробну активність різноманітних краун-етерів (понад 200 сполук). В усіх випадках виявлені структурні фактори, що сприяють чи перешкоджають виявленню відповідної біологічної активності. Сконструйовані нові сполуки, для яких прогнозовано високу протипухлинну та антивірусну активність, що в ряді випадків підтверджено експериментально. Практичні результати і новизна: Одержані в роботі результати визначають шляхи цілеспрямованого створення нових макроциклічних лігандів для ефективного розділення катіонів металів (в тому числі ізотопів) і енантіомерних "гостей". Показано, яким чином слід модифікувати структуру МГЦ для створення на їх основі протипухлинних, антивірусних і антимікробних засобів. Розроблені методи і підходи носять універсальний характер і придатні для вирішення найрізноманітніших завдань "структура - властивості". Зокрема, з результатів, що не ввійшли до даної дисертації, можна відмітити кількісний зв'язок між структурою і мезоморфними властивостями молекул, одорантною активністю ряду гетероциклів, люмінесцентними властивостями дикетонатів рідкісноземельних елементів, реакційною здатністю заміщених диетилмалонатів, каталітичною активністю поліядерних карбоксилатів 3d металів в реакціях рідиннофазного окиснення. Для розв'язання всіх згаданих завдань був створений комплекс комп'ютерних програм, які дозволяють проводити топологічний і конформаційний аналіз молекул, ідентифікацію їх стереохімічної конфігурації та оцінку міри хіральності, побудову залежностей "структура - властивості". Ряд розроблених в роботі концепцій ввійшли в спецкурси "Моделювання і аналіз молекулярної структури", "Конструювання ліків", "Молекулярна морфометрика", які автор читає студентам хімічного факультету Одеського національного університету ім. І.І. Мечникова. Предмет та ступінь впровадження: публікації, доповіді на наукових конференціях, використання результатів роботи в науково-педагогічній практиці ВУЗів і НДІ України. Ефективність впровадження забезпечується розробкою підходів до аналізу впливу структури на властивості макрогетероциклів та методів конструювання нових сполук с комплексом корисних властивостей. Сфера використання: хімія, медицина.
