Лозинська М. Р. Роль генетичних чинників при захворюваннях кишечника з високим ризиком виникнення колоректального раку

У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення проблем створення ефективної системи генетичних досліджень, за допомогою якої можна оцінювати злоякісний потенціал генетично гетерогенних колоректальних новоутворень та визначати прогноз розвитку раку у пробандів із цією патологією, мешканців західних областей України. Серед хворих на рак товстої кишки спадкову обтяженість було виявлено у 31,3% осіб, а моногенні захворювання кишечника у структурі раку становили 9,7%. Найбільшу кількість хворих на рак діагностували в сім'ях з синдромом Лінча ІІ. У пробандів із цим синдромом у наступних поколіннях сімей спостерігали ефект антиципації. Встановлено, що частота Т алелю поліморфного варіанта С677Т гена MTHFR (рт=0,40) у жінок, хворих на рак товстої кишки, є вищою, порівняно з чоловіками (рт=189).Генотип СТ частіше виявляли у хворих жінок, ніж у чоловіків (60% і 32,4%, відповідно) та у хворих без спадкової обтяженості на рак (61,8%), ніж в осіб із обтяженістю на це захворювання (у 27,3%). Встановлено чотири основні генетичні форми множинного аденоматозного поліпозу кишечника. У 28% пробандів із множинним аденоматозним поліпозом визначено мутації гена АРС і підтверджено сімейний аденоматозний поліпоз, у 8% - гена MYH. Показано, що "раковий" генотип на рівні хромосом ініціюють анеуплоїдія та аномалії плоїдності. Додаткові копії 2, 3, 5, 7 і 20 хромосом, моносомії 8, 17, 18 хромосом і структурні перебудови першої хромосоми мають важливе значення у пухлинній прогресії. Рак товстої кишки, асоційований із запальними захворюваннями, розвинувся у 5,9% пробандів. Три найчастіші мутації - 1007fs, R702W, G908R гена CARD15/NOD2 у гетерозиготному стані виявлено у 41,4% пацієнтів із хворобою Крона, причому частота мінорних алелів становить 0,16, 0,07 і 0,05, відповідно, порівняно з виразковим колітом - 0,13, 0,05 і 0. Встановлено, що при мутації 1007fs гена CARD15/NOD2 у гетерозиготному стані ризик виникнення хвороби Крона зростає у 3,8 рази. На підставі отриманих результатів запропоновано алгоритм проведення генетичних досліджень захворювань кишечника з високим ризиком виникнення колоректального раку.