Баумкетнер А. Б. Нові аспекти згортання та агрегації білків: Теорія та комп’ютерне моделювання

Білки це один з трьох основних типів біологічних молекул. Вслід за розшифруванням геному людини, проблема з’ясування того як білки згортаються та як взаємодіють один з одним стала дуже нагальною. Теоретичні методи володіють низкою переваг над експериментальними підходами і за останні роки почали широко застосовуватися в дослідженнях білків. В даній дисертації представлені результатів низки наших робіт з вивчення проблем згортання та агрегації білків. У виборі задач ми керувалися наступними критеріями. По-перше, необхідно щоб для задачі була наявна експериментальна інформація, на основі якої сформовані певні гіпотези. По-друге, експериментальні підходи до вивчення задачі зустрічаються з істотними викликами. Наприклад, це можуть бути труднощі стабілізувати об’єкт досліджень на протязі часу достатнього для вимірювань, брак роздільної здатності методу. Моделі використані в даній роботі сильно різняться за своєю роздільною здатністю в залежності від досліджуваної проблеми. Зокрема, ми використовуємо одну частинку для представлення молекули білка в дослідженнях колективних властивостей білків у водяних розчинах. Для процесів згортання та агрегації використовуються більш деталізовані моделі. Основні результати отримані в даній роботі можна підсумувати наступним чином. Запроваджено несферичну модель для лізоциму, яка задовільно описує як фазову діаграму, так і структурні функції отримані для розчинів цього білка у воді. Показано, що системи які взаємодіють через глобально відштовхувальний потенціал з локальним мінімумом на коротких відстанях утворюють рівноважні кластери. Проведено детальний термодинамічний аналіз кластерів. Знайдено, що при малих густинах кластери виникають завдяки сприянню ентропії а при великих густинах – ентальпії. Досліджено процес згортання білка що відбувається за посередництва молекулярного шаперона GroEL/ES. Розглянуто комірку шаперона яка має як відштовхувальні так і притягальні стінки. Виявлено, що вплив комірки дуже сильно залежить від рівня фрустрації поверхні вільної енергії білка. Запропоновано нову модель скороченого опису для дослідження процесу агрегації білків. Модель протестовано для пептидів поліаланіну, для яких вона правильно описує тенденцію до посилення агрегація з розміром пептидного ланцюга. Досліджено вплив зовнішнього електричного поля та показано, що поле стимулює перехід в спіральний стан та може спричинити розпад фібрил. Досліджено стрибок відновлення в моторному білку міозин. Збудовано модель скороченого опису яка вірно відтворює цей структурний перехід. Досліджено вплив мутації E22Q на процес осідання пептиду хвороби Альцгеймера Aβ на існуючу амилоїдну фібрилу. Показано, що цей вплив є ентропійним та призводить до пришвидшення процесу. Побудовано мікроскопічну модель фібрили фрагменту Aβ пептиду що містить залишки 11-25. Знайдено, що реєстр β-листів в отриманій моделі змінюється з величиною рН завдяки електростатичним взаємодіям.