Дмитренко І. В. Роль генетичних порушень у формуванні резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією

Дисертація присвячена визначенню ролі генних та хромосомних порушень в генетичних механізмах формування резистентності до терапії інгібіторами тирозинкіназ (ІТК) у хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію (ХМЛ). Незалежним ініціальним прогностичним фактором ризику розвитку резистентності до терапії визначено термін лікування іншими лікарськими засобами більше 8 місяців до призначення ІТК. Визначено частоту мутацій кіназного домену гена BCR/ABL1 у пацієнтів з ХМЛ з первинною резистентністю та вторинною резистентністю до терапії іматинібом. Показано, що мутації в гені BCR/ABL1 обумовлювали швидший розвиток вторинної резистентсноті до терапії іматинібом. Доведено, що сполучення мутацій та додаткових хромосомних аберацій у хворих на ХМЛ обумовлювало високий ризик прогресії захворювання та скорочення загальної виживаності. Визначено незалежні ініціальні фактори прогнозування глибокої молекулярної відповіді через 24 місяці терапії іматинібом. Визначено високу частоту соматичних BCR/ABL1-незалежних мутацій у пацієнтів з ХМЛ, які зазнали впливу іонізуючого випромінювання внаслідок аварії на ЧАЕС, що супроводжувалось відсутністю відповіді на терапію та більш агресивним перебігом захворювання. Сформульовано концепцію розвитку резистентності до терапії ІТК та запропоновано алгоритм молекулярного моніторингу відповіді на терапію для індивідуалізації протипухлинної терапії.