Пічкур Н. О. Орфанні спадкові метаболічні захворювання: система ранньої діагностики та модифікація лікування

Дисертацію присвячено розробці системи ранньої діагностики орфанних спадкових метаболічних захворювань (ОСМЗ) на всіх рівнях надання медичної допомоги. Вперше в Україні встановлена частота та структура макромолекулярних та мікромолекулярних ОСМЗ. Встановлено, що частота найбільш поширених лізосомних хвороб накопичення в Україні виявилася нижчою, ніж в інших країнах світу. Визначено молекулярно-генетичну структуру найбільш поширених ОСМЗ в Україні. Проведено дослідження ефективності селективного скринінгу на хворобу Фабрі серед 4400 хворих з хронічною нирковою недостатністю з усіх центрів хронічного діалізу України. Встановлено, що ефективність скринінгу була низькою і становила 0,045% на відміну від аналогічних досліджень. Структура встановлених генетичних варіантів гену GLA характеризувалась високим поліморфізмом: не патологічні варіанти гену становили мутації p.Asp313Tyr (36/82%), та p.Ser126Gly(5/11%), мутаціями невизначеного значення становили p.Gly11Arg (1/2,3%), p.Leu394Pro (1/2,2%). В роботі досліджувалась інформативність та оптимальні значення біомаркерів FGF21 та неоптерину. Показано, що FGF21 є найбільш інформативним для діагностики органічних ацидурій ніж мітохондріальних захворювань. Встановлено, що неоптерин може використовуватись у для визначення формування нейронопатичного варіанту у пацієнтів з МПС ІІ типу, хворобою Гоше та нейронопатичних варіантах лізосомних хвороб, що може використовуватись для вибору терапії. Для інтегрованої оцінки клініко-лабораторних даних пацієнтів з мультисистемною клінічною картиною та з метою оптимізації діагностики мітохондріальних захворювань досліджувалась інформативність та визначалось оптимальне значення спрощеної шкали діагностичних критеріїв (ШДКМЗ). Дослідження нейроімунних реакцій у пацієнтів з нейронопатичними та не нейронопатичними лізосомними захворюваннями встановило статистично значущі відмінності всіх показників гуморального імунітету у пацієнтів з нейронопатичними та не нейронопатичними формами від груп порівняння, що свідчили про переважання процесів ураження клітинних елементів. Виявлені зміни дозволяють оцінити ступінь ураження нервової системи і мають значення при вирішенні питання щодо вибору терапії. Вперше в Україні встановлено, що у 34% пацієнтів з гіперфенілаланінемією є чутливими до сапроптерину дигідрохлориду у пацієнтів В роботі визначено вплив гено-фенотипових особливостей на ефективність ферментно замісної терапії у пацієнтів з хворобою Гоше та мукополісахаридозами 1 та 2 типів. Показано, що ефективність такої терапії у пацієнтів з хворобою Гоше не залежить від генотипу пацієнта. ФЗТ суттєво впливає на показники клінічного стану пацієнтів з МПС в залежності від типу захворювання. Показано, що комплексна оцінка ефективності ФЗТ з використанням моніторингових показників клінічного, біохімічного та функціонального стану, може бути використана для подальшої модифікації патогенетичного лікування цієї групи захворювань. На підставі визначених інформативних біомаркерів, інтегрованих діагностичні шкал та клініко-лабораторних показників, запропоновані схем етапів діагностичних та діагностично-лікувальних заходів для хворих з підозрою на ОСМЗ для всіх рівнів надання медичної допомоги та розроблено концепцію ранньої діагностики найбільш поширених класифікаційних категорій ОСМЗ, для реалізаціїї персоніфікованої терапії ОСМЗ.