Родік Р. В. Синтез, структура, фізико-хімічні властивості та біологічна активність похідних амінокаліксаренів

English version

Дисертація на здобуття ступеня доктора наук

Державний реєстраційний номер

0524U000215

Облікова картка дисертації

0524U000215.pdf

Здобувач

Спеціальність

  • 02.00.03 - Органічна хімія

11-07-2024

Спеціалізована вчена рада

Д26.217.01

Інститут органічної хімії Національної академії наук України

Анотація

Дисертаційна робота присвячена розробці раціональних методів цілеспрямованої функціоналізації тривимірних платформ амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів біорелевантними групами, дослідженню просторової будови, фізико-хімічних властивостей і вивченню біологічної активності синтезованих сполук. В результаті дисертаційного дослідження були розроблені препаративні методи синтезу ді-, три- та тетра-заміщених на верхньому вінці амінокаліксаренів і амінотіакаліксаренів із гідроксильними та алкоксильними групами на нижньому вінці макроциклу, які були використані як вихідні сполуки для отримання біорелевантних азотовмісних похідних. Методи синтезу полягають у іпсо-нітруванні трет-бутилкаліксаренів азотною кислотою та нітруванні тіакаліксарену діоксидом азоту з подальшим відновленням отриманих нітропропохідних. Розроблені нові методи синтезу та створено мінібібліотеку поліамідокаліксаренів для визначення взаємозв’язків структура – активність. Поліамідокаліксарени були синтезовані в одну стадію ацилюванням амінокаліксаренів карбоновими кислотами за наявності конденсуючих агентів: карбодіімідів та карбонілдіімідазолу. Взаємодією аміно(тіа)каліксаренів з ангідридами оцтової та трифторооцтової кислот було синтезовано ряд структурних аналогів парацетамолу. Розроблені методи синтезу каліксарен-біс-арил(гетарил)амінофосфонових кислот та їх моноетилових естерів. Методи засновані на взаємодії імінокаліксаренів із натрієвою сіллю діетилфосфіту або фосфорилюючою системою діетилфосфіт/діізопропілетиламін/триметилхлоросилан та наступному видаленні етильних груп у фосфонатному фрагменті бромідом літію або системою бромотриметилсилан/метанол. В отриманому ряду сполук варіювали природу ароматичного замісника, кількість та взаємне розташування амінофосфонових груп і ліпофільно-гідрофільний баланс молекули. Реакцією амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів із N-сульфонілімідоїл¬хлоридами синтезовані похідні, які містять від двох до чотирьох сульфоніламідинових груп на верхньому вінці макроциклу і комбінації гідроксильних та алкоксильних замісників на нижньому вінці. Ацилюванням амінокаліксаренів ацил- та сульфонілізоціанатами в одну стадію з добрими виходами отримані конусоподібні макроцикли, модифіковані N-ацил(сульфоніл)¬карбамідними групами на верхньому вінці. Згідно з даними спектрів ЯМР, всі синтезовані макроцикли перебувають у розчинах у конформації конус із syn-орієнтованими фармакофорними групами на верхньому вінці макроциклу. Розроблені методи синтезу полікатіонних амфіфільних каліксаренів, які містять на верхньому вінці конусоподібного макроциклу різноманітні за природою функціональні групи (ОН, NH2, CH=O, CH2C≡CH), в тому числі здатні до клік-реакцій. Методи полягають у реакції конусоподібних тетракіс-хлорометилтетраалкоксикаліксаренів із заміщеними метилдіалкіламінами та N-заміщеними імідазолами. З використанням флуоресцентних зондів та комплексу фізико-хімічних методів (ЛКС, ТЕМ та інші) досліджена самоасоціація амфіфільних каліксаренів у водних розчинах і встановлено, що з ростом довжини алкільних груп (С3-С16) зменшується критична концентрація міцелоутворення, яка досягає значень, менших 1 мкМ. Також показано, що в залежності від довжини алкільних груп нижнього вінця утворюються міцели (4-8 нм) та/або везикули. Розроблено методи синтезу флуоресцентних органічних наночастинок, які полягають у клік-реакціях діазидо-ціанінових барвників із каліксареновими міцелами, що містять на поверхні ацетиленові групи. Синтезовані наночастинки мають діаметр 7 нм та є в два рази яскравішими за комерційні кадмій-селенові наночастинки QD-585, які використовують як біомаркери. Результати проведених біологічних досліджень синтезованих азотовмісних каліксаренів свідчать про їх високу активність in vitro та in vivo. Зокрема показано, що при взаємодії з катіонних каліксаренів з ДНК ієрархічно утворюються стабільні частинки з діаметром в межах 50-65 нм. Ці наночастинки проникають всередину клітин та у комплексі з DOPE демонструють трансфекцію 83% клітин, що вище, ніж у комерційних агентів. Продемонстровано здатність флуоресцентних каліксаренових наночастинок проникати всередину клітин і маркувати (вибірково забарвлювати) її компартменти. Показано, що тетракатіонні тетрапропоксикаліксарени є ефективними антибактеріальними сполуками з МІК 9-45 мкМ. Згідно in vivo досліджень, ацил- та сульфонілкарбамідокаліксарени володіють гіпоглікемічним ефектом і знижують концентрацію глюкози до 40-55% від початкового рівня. Встановлено залежності між структурою сульфоніламідинокаліксаренів і каліксаренамінофосфонових кислот та їх інгібуванням на Ca2+,Mg2+-АТФ- і Na+,K+-АТФ-залежних помп плазмалеми міометрію і показано, що тетрасульфоніламідинотіакаліксарен є ефективним інгібітором Ca,Mg-АТФ-ази, а діоктилоксикаліксарен-1,3-діамінофосфонова кислота інгібує Na,K-АТФазу у 500 раз ефективніше за кардіоглікозид Уабаїн. Встановлено, що біс-трифтороацетамідокаліксарен зменшує набряк на 94% і перевищує референс-препарат диклофенак натрію.

Читати повністю

Публікації

1. Mchedlov-Petrossyan N.O., Vodolazkaya N.A., Vilkova L.N., Soboleva O.Yu., Kutuzova L.V., Rodik R.V., Miroshnichenko S.I., Drapaylo A.B. The influence of cationic tetrapropoxycalix[4]arene choline on protolytic equilibria of acid-base indicators in aqueous solutions J. Mol. Liquids. 2009; 145: 197-203. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2008.02.009

2. Rodik R.V., Boyko V.I., Kalchenko V.I. Calixarenes in bio-medical researches (review). Curr. Med. Chem. 2009; 16(13): 1630-1655. https://doi.org/10.2174/092986709788186219

3. Мчедлов-Петросян Н. О., Богданова Л. Н., Родик Р. В., Водолазкая Н. А., Кутузова Л. В., Кальченко В.И. Агрегация катионных каликсаренов в водном растворе и влияние агрегатов на кислотно-основное равновесие индикаторов Доповіді НАНУ. 2010; 3: 148-153.

4. Rodik R.V., Klymchenko A.S., Jain N., Miroshnichenko S.I., Richert L., Kalchenko V.I. Mély Y. Virus-sized DNA nanoparticles for gene delivery based on micelles of cationic calixarenes. Chem. Eur. J. 2011; 17: 5526–5538. https://doi.org/10.1002/chem.201100154

5. Cherenok S.O., Miroshnichenko S.I., Drapailo A.B., Kalchenko O.I., Rodik R.V., Boyko V.I., Matveev Y.I., Ruban A.V., Kаlchеnkо V.I. Supramolecular chemistry of Phosphorus-containing (thia)calixarenes. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2011; 186: 878-883.

6. Kalchenko O.I., Cherenok S.O., Rodik R.V., Drapailo A.B., Miroshnichenko S.I., Kаlchеnkо V.I. HPLC study of phosphorylcalixarene complexation with organic substrates. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 2011; 186: 898-902. https://doi.org/10.1080/10426507.2010.522635

7. Родік Р.В. Регіоселективний синтез та хімічні перетворення 5,11-діаміно-17,23-ди-трет-бутил-25,26-дипропокси-27,28-дигідроксикаліксарену. Журн. орг. фарм. хім. 2012; 10(3): 69-74. http://dspace.nbuv.gov.ua/handle/123456789/42054

8. Vodolazkaya N.A., Mchedlov-Petrossyan N.O., Bogdanova L.N., Rodik R.V., Kalchenko V.I. The influence of aggregates of calixarenes and dendrimers on the protolytic equilibria of dyes in aqueous solution. In: From Molecules to Functional Architecture. Supramolecular Interactions. Editor: Rybachenko V.I. Donetsk. East Publisher House. 2012. 49-69.

9. Ukhatskaya E., Kurkov S.V., Hjálmarsdóttir M.A., Karginov V.A., Matthews S.E., Rodik R.V., Kalchenko V.I., Loftsson T. Cationic quaternized aminocalix[4]arenes: cytotoxicity, haemolytic and antibacterial activities. Int. J. Pharm. 2013; 458: 25-30. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.10.028

10. Rodik R.V., Klymchenko A.S., Mely Y., Kalchenko V.I. Calixarenes and related macrocycles as gene delivery vehicles (review). J. Incl. Phenom. 2014; 80: 189-200. https://doi.org/10.1007/s10847-014-0412-8

11. Сабєров В.Ш., Марічев К.О., Короткіх М.І., Швайка О.П., Родік Р.В., Драпайло А.Б., Пехтерева Т.М., Комаровська-Порохнявець О.З., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез і антимікробна активність прекарбенових та металокарбенових сполук ряду імідазолу. Журн. орг. фарм. хім. 2014; 12(2): 36-43. https://doi.org/10.24959/ophcj.14.790

12. Ukhatskaya E., Kurkov S.V., Rodik R.V., Kalchenko V.I., Matthews S.E., Jansook P., Loftsson T. Surface activity and self-aggregation ability of three cationic quaternized aminocalix[4]arenes. J. Incl. Phenom. 2014; 79: 473-483. https://doi.org/10.1007/s10847-013-0370-6

13. Cheipesh T.A., Zagorulko E.S., Mchedlov-Petrossyan N.O., Rodik R.V., Kalchenko V.I. The difference between the aggregates of short-tailed and long-tailed cationic calix[4]arene in water as detected using fluorescein dyes. J. Mol. Liq. 2014; 193: 232-238. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2013.12.049

14. Shatursky O.Y., Kasatkina L.A., Rodik R.V., Cherenok S.O., Shkrabak O.A., Veklich T.O., Borisova T A., Kosterin S.O., Kalchenko V.I. Anion carrier formation by calix[4]arene-bis-hydroxymethylphosphonic acid in bilayer membranes. Org. Biomol. Chem. 2014; 12: 9811-9821. https://doi.org/10.1039/C4OB01886A

15. Rodik R.V., Anthony A.-S., Kalchenko V.I., Mély Y., Klymchenko A.S. Cationic amphiphilic calixarenes to compact DNA into small nanoparticles for gene delivery. New J. Chem. 2015; 39: 1654-1664. https://doi.org/10.1039/C4NJ01395F

16. Родік Р.В. Антимікробна та антивірусна активність каліксаренів. Журн. орг. фарм. хім. 2015; 13(1): 67-78. https://doi.org/10.24959/ophcj.15.830

17. Родік Р.В. Синтез та властивості триамінодипропокси-трет-бутилкаліксарену Укр. хім. журн. 2015; 81(3-4): 40-46. https://ucj.org.ua/index.php/journal/issue/view/85/3-2015

18. Rodik R.V., Boyko V.I., Kalchenko V.I., Calixarenes in biotechnology and bio-medical researches. Front. Med. Chem. 2016; 8: 206-301. https://doi.org/10.2174/9781681081755116080008

19. Shulov I., Rodik R.V., Arntz Y., Reisch A., Kalchenko V.I., Klymchenko A.S. Protein-sized bright fluorogenic nanoparticles based on cross-linked calixarene micelles with cyanine corona. Angew. Chem. Int. Ed. 2016; 55(51): 15884-15888. https://doi.org/10.1002/anie.201609138.

20. Rodik R., Cherenok S., Kalchenko O. Yesypenko O., Lipkowski J., Kalchenko V. Functional calixarenes for material and life science. Curr. Org. Chem. 2018; 22: 2200-2222. https://doi.org/10.2174/1385272822666181015141327

21. Chalenko N.M., Rodik R.V., Syrova G.O. Synthesis and biological activity of bis-mefenamidocalixarene J. Org. Pharm. Chem. 2019; 17(3): 21-25. https://doi.org/10.24959/175951

22. Danylovych H.V., Danylovych Yu.V., Rodik R.V., Gurska V.T., Kalchenko V.I., Kosterin S.O. Calix[4]arenes modulate Ca2+-dependent processes in smooth muscle cells mitochondria. Chemistry Research Journal. 2019; 4(6): 109-122.

23. Ostos F.J., Lebrón J.A. López-Cornejo P., López-López M., García-Calderón M., García-Calderón C.B., Rosado V.I., Kalchenko V.I., Rodik R.V., Moyá M.L. Self-aggregation in aqueous solution of amphiphilic cationic calix[4]arenes. Potential use as vectors and nanocarriers. J. Mol. Liq. 2020; 304: 112724. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2020.112724.

24. Cheipesh T.A., Kharchenko D.V., Taranets Y.V., Rodik R.V., Mchedlov-Petrossyan N.O., Poberezhnyk M.M., Kalchenko V.I. Reaction rates in aqueous solutions of cationic colloidal surfactants and calixarenes: Acceleration and resolution of two steps of fluorescein diesters hydrolysis. Colloids Surf., A: 2020; 606: 125479. https://doi.org/10.1016/j.colsurfa.2020.125479.

25. Lebrón J.A., López-López M., García-Calderón C.B., V. Rosado I., Balestra F.R., Huertas P., Rodik R.V., Kalchenko V.I., Bernal E., Moyá M.L., López-Cornejo P., Ostos F.J. Multivalent calixarene-based liposomes as platforms for gene and drug delivery. Pharmaceutics. 2021; 13: 1250. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13081250.

26. Cheipesh T.A., Mchedlov–Petrossyan N.O., Bogdanova L.N., Kharchenko D.V., Roshal A.D., Vodolazkaya N.A., Taranets Yu.V., Shekhovtsov S.V., Rodik R.V., Kalchenko V.I. Aggregates of cationic calix[4]arenes in aqueous solution as media for governing protolytic equilibrium, fluorescence, and kinetics. J. Mol. Liq. 2022; 366: 119940. https://doi.org/10.1016/j.molliq.2022.119940.

27. Rucins M., Rodik R., Plotniece A., Pikun N., Plotniece M., Sobolev A., Kalchenko V., Pajuste K. Data for characterisation of nanoformulations formed by cationic 1,4-dihydopyridine and calix[4]arene compositions. Data Brief. 2022; 41: 107988. https://doi.org/10.1016/j.dib.2022.107988

Читати повністю

Файли

RodikDocDisser.pdf

autoreferat-ReferatRodik.pdf

Схожі дисертації

0524U000200

Сливка Наталія Юріївна

Синтез, структурна модифікація та біологічна активність функціональних похідних гідрованих тіазолів, імідазо[2,1-b]тіазолів і (бенз)імідазо[2,1-b][1,3]тіазинів

0524U000098

Черенок Сергій Олексійович

Каліксаренфосфонові кислоти. Синтез, стереохімія та властивості

0424U000010

Бур'янов Володимир Вікторович

Розробка нових каталітичних систем для ефективного гетерогенного гідрування похідних хіноліну

0423U100213

Шупенюк Василь Ігорович

Синтез триазенів на основі 4-заміщених похідних 9,10-антрахінону

0421U103476

Гайдаржи Іван Іванович

Синтез і властивості аліфатичних перфтороалкоксіалкіламінів та перфтороалкоксибензойних кислот